Trióxido de arsênico em tumores sólidos refratários com mutação p53 resgatável

p53 é a proteína mais frequentemente mutada no câncer. É mutado em cerca de metade de todos os cânceres e perde a função supressora de tumor. No entanto, não há terapia direcionada ao p53 aprovada, sendo uma das necessidades clínicas mais não atendidas. Pelo menos 45 abordagens/agentes foram identificados para matar células cancerígenas por meio de mutações p53 até 2017, com pelo menos 17 agentes relatados para funcionar restaurando p53 mutante com atividade p53 de tipo selvagem, mas esses compostos estão longe de serem capazes de alcançar o resultado desejado de converter todas as moléculas de p53 mutantes para se tornarem totalmente 'tipo selvagem'.

Em 2020, os investigadores relataram o trióxido de arsênico (ATO) aprovado pela FDA como uma droga de resgate p53 mutante. Os investigadores, em primeiro lugar, com base no conhecimento de que as centenas de mutações p53 inativam o p53 por meio de mecanismos heterogêneos, propuseram que pode não haver um único agente capaz de recuperar todos os mutantes p53 'arco-íris'. Em seguida, os investigadores propuseram uma estratégia racional de resgate do mutante p53, em que os mutantes p53 desdobrados (denominados mutantes estruturais) foram selecionados com precisão como objetos de resgate e, além disso, compostos termoestabilizadores foram racionalmente usados ​​para promover o dobramento de mutantes estruturais. Em terceiro lugar, os investigadores visaram uma bolsa enigmática completamente enterrada dentro do p53 (na terapia direcionada convencional, as bolsas direcionadas estão na superfície da proteína e, portanto, expostas). Acima, os investigadores identificaram o ATO como um composto de resgate p53 mutante, imitando mecanicamente a formação de pontes dissulfeto na tríade C124-C135-C141 para promover o dobramento de mutantes estruturais nas estruturas de cocristal resolvidas (a ligação dissulfeto é uma das principais forças para promover o dobramento de proteínas após a tradução de proteínas no clássico livro de química biológica).

O ATO se diferencia dos compostos de resgate p53 mutantes de amplo espectro relatados anteriormente em: (i) ATO é superior aos compostos relatados em eficiências de resgate de pelo menos 100 vezes na promoção da termoestabilidade estrutural dos mutantes p53, dobramento de proteínas, capacidade específica de ligação ao DNA, atividade transcricional e outras atividades p53 em laboratórios. (ii) o resgate é acompanhado por um mecanismo estrutural que revela como os mutantes p53 de amplo espectro (nota: nem todos os mutantes p53) podem ser resgatados por uma única molécula pequena. (iii) ATO é o composto que pode resgatar apenas uma parte das mutações estruturais do p53 (não pode resgatar todas as mutações do p53, também não pode resgatar todas as mutações estruturais do p53) e também um composto que foi aplicado experimentalmente e confirmado em dezenas de mutações p53.

ATO é a droga de tratamento de leucemia APL mais eficaz. Quando combinado com ATRA, ATO cura a leucemia APL (sobrevida de 5 anos de ~ 30% a mais de 90%). ATO também foi relatada como eficaz no tratamento de pacientes com malignidade hematológica não APL e tumores sólidos, mas a taxa de resposta é baixa. Os investigadores propuseram assim que é a mutação p53 que confere a eficácia do tratamento.

As centenas de mutações p53 têm distribuição de câncer de amplo espectro e, além disso, têm eficiências de resgate altamente diversas por ATO. Assim, a seleção do tipo de câncer e a seleção da mutação são os dois desafios no ensaio clínico atual (Nota: Esses dois desafios não existem para os outros medicamentos direcionados, como os inibidores de EGFR amplamente usados ​​e os recentes inibidores inovadores de KRAS-G12C, pois, de acordo com os Estudos TCGA PanCancer Altas, suas mutações aplicáveis ​​ocorrem predominantemente em um tipo de câncer (ambos no adenocarcinoma de pulmão) e agrupadas em um ou poucos códons de seus genes codificadores). Para estes dois desafios:

1. O estudo atual se concentrará nos tipos de câncer previstos como altamente dependentes das mutações do p53, em outras palavras, a mutação do p53 deve ser um fator chave nesse tipo de câncer e as células cancerígenas dependem da mutação do p53 para sobreviver e/ou crescer. Ensaios clínicos anteriores confirmaram a importância de selecionar tipos de câncer apropriados para um medicamento direcionado. Por exemplo, os inibidores BRAFV600E exibem eficácia relativamente alta no tratamento de melanoma com mutação BRAF, mas não de câncer colorretal.
2. O estudo atual selecionará com mais precisão as mutações do p53 que podem ser efetivamente e idealmente, altamente eficientes, resgatadas pelo ATO. Como o ATO pode resgatar apenas uma parte das mutações estruturais, os investigadores iniciaram um projeto de câncer de grande escala - PANDA (P53 E Arsênico) desde 2016, no qual os investigadores clonaram as 800 mutações p53 mais frequentes individualmente (cobrindo > 95% dos casos de mutação missense p53 no IARC) e quantificaram suas eficiências de resgate por ATO para suas atividades de transcrição (as mutações foram quantificadas individualmente), capacidade antiproliferação em células cancerígenas, crescimento antitumoral em modelo de camundongo xenoenxerto, et al. No projeto de câncer PANDA, há uma tendência aparente de que o ATO é mais eficiente em resgatar mutações de aminoácidos grandes a pequenos, mutações próximas ao bolso de ligação do arsênico, mutações sensíveis à temperatura, bem como as mutações que ocorrem em resíduos hidrofóbicos e no motivo LSH. Com base nas eficiências de resgate da ATO, as mutações p53 foram estratificadas em várias classes no projeto PANDA (estima-se que o site de acesso aberto para o projeto PANDA esteja concluído no final de 2021). Os pacientes que abrigam a classe de mutações p53 que podem ser resgatados de forma relativamente eficiente e mais eficiente pelo ATO serão recrutados com precisão no estudo atual.

O estudo exploratório atual foi denominado como PANDA-bascket1.