Trójtlenek arsenu w opornych na leczenie guzach litych z ratowniczą mutacją p53

p53 jest najczęściej mutowanym białkiem w raku. Jest zmutowany w około połowie wszystkich nowotworów i traci funkcję tłumienia guza. Jednak nie ma zatwierdzonej terapii ukierunkowanej na p53, co jest jedną z najbardziej niezaspokojonych potrzeb klinicznych. Do 2017 roku zidentyfikowano co najmniej 45 podejść/środków zabijających komórki nowotworowe poprzez mutacje p53, z co najmniej 17 czynnikami działającymi poprzez przywracanie zmutowanego p53 z aktywnością p53 typu dzikiego, jednak związki te są dalekie od osiągnięcia pożądanego wyniku przekształcenia wszystkich zmutowanych cząsteczek p53, aby stały się w pełni „podobne do typu dzikiego”.

W 2020 roku badacze zgłosili zatwierdzony przez FDA trójtlenek arsenu (ATO) jako zmutowany lek ratunkowy p53. Badacze po pierwsze, opierając się na wiedzy, że setki mutacji p53 inaktywują p53 poprzez heterogeniczne mechanizmy, zasugerowali, że może nie być jednego czynnika, który byłby w stanie odzyskać wszystkie „tęczowe” mutanty p53. Badacze zaproponowali następnie racjonalną strategię ratowania mutanta p53, w której rozwinięte mutanty p53 (określane jako mutanty strukturalne) były precyzyjnie wybierane jako obiekty ratunkowe, a ponadto racjonalnie stosowano związki termostabilizujące w celu promowania fałdowania mutantów strukturalnych. Po trzecie, badacze skupili się na tajemniczej, całkowicie zakopanej kieszeni wewnątrz p53 (w konwencjonalnej terapii celowanej, docelowe kieszenie znajdują się na powierzchni białka, a zatem są odsłonięte). Powyżej badacze zidentyfikowali ATO jako zmutowany związek ratunkowy p53, mechanicznie naśladujący tworzenie wiązań dwusiarczkowych w triadzie C124-C135-C141 w celu promowania fałdowania mutantów strukturalnych w rozwiązanych strukturach kokryształu (wiązanie dwusiarczkowe jest jedną z głównych sił promowanie fałdowania białek po translacji białek w klasycznym podręczniku chemii biologicznej).

ATO różni się od wcześniej opisanych związków ratujących mutanty p53 o szerokim spektrum w: (i) ATO przewyższa zgłoszone związki o co najmniej 100-krotną skuteczność ratowania w promowaniu termostabilności strukturalnej mutantów p53, fałdowaniu białek, swoistej zdolności wiązania DNA, aktywność transkrypcyjna i inne aktywności p53 w laboratoriach. (ii) ratowaniu towarzyszy mechanizm strukturalny ujawniający, w jaki sposób mutanty p53 o szerokim spektrum (uwaga: nie wszystkie mutanty p53) mogą zostać uratowane przez pojedynczą małą cząsteczkę. (iii) ATO jest związkiem, który może uratować tylko część mutacji strukturalnych p53 (nie może uratować wszystkich mutacji p53, nie może też uratować wszystkich mutacji strukturalnych p53), a także związkiem, który został zastosowany eksperymentalnie i potwierdzony na dziesiątkach mutacje p53.

ATO jest najskuteczniejszym lekiem do leczenia białaczki APL. W połączeniu z ATRA, ATO leczy białaczkę APL (5-letnie przeżycie od ~30% do ponad 90%). Zgłoszono również, że ATO jest skuteczne w leczeniu pacjentów z nowotworami hematologicznymi niezwiązanymi z APL i guzami litymi, jednak odsetek odpowiedzi jest niski. Badacze zaproponowali zatem, że to mutacja p53 nadaje skuteczność leczenia.

Setki mutacji p53 mają szerokie spektrum występowania raka, a ponadto mają bardzo zróżnicowaną skuteczność ratowania przez ATO. Zatem wybór typu raka i wybór mutacji to dwa wyzwania w obecnym badaniu klinicznym (Uwaga: te dwa wyzwania nie istnieją w przypadku innych leków celowanych, takich jak szeroko stosowane inhibitory EGFR i niedawne przełomowe inhibitory KRAS-G12C, ponieważ, według TCGA PanCancer Altas Studies, ich odpowiednie mutacje występują głównie w jednym typie raka (oba w gruczolakoraku płuc) i skupiają się w jednym lub kilku kodonach ich genów kodujących). Do tych dwóch wyzwań:

1. Bieżące badanie skupi się na typach raka, które według przewidywań będą wysoce zależne od mutacji p53, innymi słowy, mutacja p53 powinna być kluczowym czynnikiem napędzającym ten typ raka, a komórki nowotworowe zależą od mutacji p53, aby przetrwać i/lub rosnąć. Poprzednie badania kliniczne potwierdziły, jak ważny jest wybór odpowiednich typów raka dla leku docelowego. Na przykład inhibitory BRAFV600E wykazują stosunkowo wysoką skuteczność w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF, ale nie raka jelita grubego.
2. Obecna próba dokładniej wybierze mutacje p53, które mogą być skutecznie i idealnie, bardzo skutecznie uratowane przez ATO. Ponieważ ATO może uratować tylko część mutacji strukturalnych, badacze zainicjowali w ten sposób od 2016 roku projekt raka PANDA (P53 ORAZ arsen) na dużą skalę, w którym badacze sklonowali indywidualnie najczęstsze 800 mutacji p53 (obejmujących> 95% przypadków mutacji zmiany sensu p53 w IARC) i określił ilościowo ich skuteczność ratunkową przez ATO dla ich aktywności transkrypcyjnej (mutacje zostały określone ilościowo indywidualnie), zdolności antyproliferacyjnej w komórkach nowotworowych, wzrostu przeciwnowotworowego w mysim modelu heteroprzeszczepu i in. W projekcie PANDA dotyczącym raka istnieje wyraźna tendencja, że ​​ATO jest najskuteczniejszy w ratowaniu mutacji aminokwasów od dużych do małych, mutacji w pobliżu kieszeni wiążącej arsen, mutacji wrażliwych na temperaturę, a także mutacji zachodzących na resztach hydrofobowych i w motywie LSH. Na podstawie skuteczności ratownictwa ATO mutacje p53 zostały podzielone na kilka klas w projekcie PANDA (szacuje się, że ogólnodostępna strona internetowa projektu PANDA zostanie ukończona pod koniec 2021 r.). Pacjenci niosący klasę mutacji p53, którą ATO może stosunkowo skutecznie i najskuteczniej uratować, zostaną precyzyjnie zrekrutowani w obecnym badaniu.

Obecna próba eksploracyjna została nazwana PANDA-bascket1.