Trióxido de arsénico en tumores sólidos refractarios con mutación p53 rescatable

p53 es la proteína mutada con mayor frecuencia en el cáncer. Está mutado en aproximadamente la mitad de todos los cánceres y pierde la función supresora de tumores. Sin embargo, no existe una terapia dirigida a p53 aprobada, siendo una de las necesidades clínicas más insatisfechas. Se identificaron al menos 45 enfoques/agentes para eliminar las células cancerosas a través de mutaciones de p53 en 2017, y se informó que al menos 17 agentes funcionan restaurando p53 mutante con actividad de p53 de tipo salvaje, pero estos compuestos están lejos de poder lograr el resultado deseado de convertir todas las moléculas de p53 mutantes para que se conviertan completamente en 'tipo salvaje'.

En 2020, los investigadores informaron que el trióxido de arsénico (ATO) aprobado por la FDA es un fármaco de rescate de p53 mutante. En primer lugar, los investigadores, basándose en el conocimiento de que los cientos de mutaciones de p53 inactivan p53 a través de mecanismos heterogéneos, propusieron que puede que no haya un solo agente que sea capaz de rescatar todos los mutantes de p53 'arcoíris'. A continuación, los investigadores propusieron una estrategia de rescate de p53 mutante racional, en la que los mutantes de p53 desplegados (denominados mutantes estructurales) se seleccionaron con precisión como objetos de rescate y, además, se usaron racionalmente compuestos termoestabilizadores para promover el plegamiento de mutantes estructurales. En tercer lugar, los investigadores apuntaron a un bolsillo críptico completamente enterrado dentro de p53 (en la terapia dirigida convencional, los bolsillos dirigidos están en la superficie de la proteína y, por lo tanto, expuestos). Por lo anterior, los investigadores identificaron a ATO como un compuesto de rescate p53 mutante, imitando mecánicamente la formación de enlaces disulfuro en la tríada C124-C135-C141 para promover el plegamiento de mutantes estructurales en las estructuras cocristalinas resueltas (el enlace disulfuro es una de las principales fuerzas para promover el plegamiento de proteínas sobre la traducción de proteínas en el libro de texto clásico de química biológica).

ATO se diferencia de los compuestos de rescate de p53 mutantes de amplio espectro informados anteriormente en: (i) ATO es superior a los compuestos informados por al menos 100 veces de eficiencia de rescate en la promoción de la termoestabilidad de los mutantes estructurales de p53, el plegamiento de proteínas, la capacidad específica de unión al ADN, actividad transcripcional y otras actividades de p53 en laboratorios. (ii) el rescate va acompañado de un mecanismo estructural que revela cómo los mutantes de p53 de amplio espectro (nota: no todos los mutantes de p53) pueden ser rescatados por una sola molécula pequeña. (iii) ATO es el compuesto que solo puede rescatar una parte de las mutaciones estructurales de p53 (no puede rescatar todas las mutaciones de p53, tampoco puede rescatar todas las mutaciones estructurales de p53) y también un compuesto que se ha aplicado y confirmado experimentalmente en docenas de mutaciones de p53.

ATO es el fármaco más eficaz para el tratamiento de la leucemia APL. Cuando se combina con ATRA, ATO cura la leucemia APL (supervivencia a 5 años de ~30 % a más del 90 %). También se informó que ATO es eficaz en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas no APL y tumores sólidos, aunque la tasa de respuesta es baja. Por lo tanto, los investigadores propusieron que es la mutación p53 la que confiere la eficacia del tratamiento.

Los cientos de mutaciones de p53 tienen una distribución de cáncer de amplio espectro y, además, tienen eficiencias de rescate muy diversas por ATO. Por lo tanto, la selección del tipo de cáncer y la selección de mutaciones son los dos desafíos en el ensayo clínico actual (Nota: estos dos desafíos no existen para los otros medicamentos dirigidos, como los inhibidores de EGFR ampliamente utilizados y los inhibidores KRAS-G12C innovadores recientes desde que, según los estudios TCGA PanCancer Altas, sus mutaciones aplicables ocurren predominantemente en un tipo de cáncer (ambos en el adenocarcinoma de pulmón) y se agrupan en uno o unos pocos codones de sus genes codificantes). Para estos dos desafíos:

1. El ensayo actual se centrará en los tipos de cáncer que se predice que dependen en gran medida de las mutaciones de p53; en otras palabras, la mutación de p53 debería ser un factor clave en este tipo de cáncer y las células cancerosas dependen de la mutación de p53 para sobrevivir o crecer. Los ensayos clínicos anteriores han confirmado la importancia de seleccionar los tipos de cáncer apropiados para un fármaco dirigido. Por ejemplo, los inhibidores de BRAFV600E exhiben una eficacia relativamente alta en el tratamiento del melanoma mutado en BRAF, pero no en el cáncer colorrectal.
2. El ensayo actual seleccionará con mayor precisión las mutaciones de p53 que ATO puede rescatar de manera efectiva e idealmente altamente eficiente. Dado que ATO solo puede rescatar una parte de las mutaciones estructurales, los investigadores iniciaron un proyecto de cáncer a gran escala: PANDA (P53 Y arsénico) desde 2016, en el que los investigadores clonaron las 800 mutaciones de p53 más frecuentes individualmente (cubriendo> 95% de los casos de mutación sin sentido de p53 en IARC) y cuantificaron sus eficiencias de rescate por ATO para sus actividades transcripcionales (las mutaciones se cuantificaron individualmente), capacidad antiproliferación en células cancerosas, crecimiento antitumoral en modelo de ratón con xenoinjerto, et al. En el proyecto de cáncer PANDA, existe una tendencia aparente de que ATO es más eficiente en el rescate de mutaciones de aminoácidos grandes a pequeños, mutaciones cerca del bolsillo de unión de arsénico, mutaciones sensibles a la temperatura, así como las mutaciones que ocurren en residuos hidrofóbicos y en el motivo LSH. Según las eficiencias de rescate de ATO, las mutaciones de p53 se estratificaron en varias clases en el proyecto PANDA (se estima que el sitio web de acceso abierto para el proyecto PANDA estará terminado a fines de 2021). Los pacientes que albergan la clase de mutaciones p53 que pueden ser rescatadas de manera relativamente eficiente y más eficiente por ATO serán reclutados con precisión en el ensayo actual.

El ensayo exploratorio actual se denominó PANDA-bascket1.