구조 가능한 p53 돌연변이가 있는 난치성 고형 종양의 삼산화비소

p53은 암에서 가장 자주 돌연변이되는 단백질입니다. 그것은 모든 암의 약 절반에서 돌연변이되어 종양 억제 기능을 상실합니다. 그러나 승인된 p53 표적 치료제는 없으며 가장 충족되지 않은 임상적 요구 사항 중 하나입니다. 2017년까지 p53 돌연변이를 통해 암 세포를 죽이는 최소 45개의 접근법/작용제가 확인되었으며, 야생형 p53 활성으로 돌연변이 p53을 복원하여 기능하는 것으로 보고된 최소 17개의 작용제와 함께 이러한 화합물은 원하는 결과를 달성할 수 없습니다. 모든 돌연변이 p53 분자를 완전히 '야생형 유사'하게 전환하는 것입니다.

2020년 조사관들은 돌연변이 p53 구조 약물로 FDA 승인 삼산화비소(ATO)를 보고했습니다. 연구자들은 먼저 수백 개의 p53 돌연변이가 이질적인 기전을 통해 p53을 불활성화시킨다는 지식을 바탕으로 '무지개' p53 돌연변이를 모두 회수할 수 있는 단일 제제는 없을 수 있다고 제안했다. 조사자들은 다음으로 합리적인 돌연변이 p53 구조 전략을 제안했는데, 여기서 전개된 p53 돌연변이(구조적 돌연변이라고 함)는 구조 대상으로 정확하게 선택되었고, 또한 열안정화 화합물은 구조적 돌연변이의 폴딩을 촉진하기 위해 합리적으로 사용되었습니다. 세 번째로 연구자들은 p53 내부의 수수께끼 같은 완전히 묻힌 주머니를 겨냥했습니다(기존 표적 치료에서는 표적 주머니가 단백질 표면에 있어 노출됨). 이상으로 연구자들은 ATO를 돌연변이 p53 구조 화합물로 확인했으며, C124-C135-C141 트라이어드에서 이황화 결합의 형성을 기계적으로 모방하여 해결된 공결정 구조에서 구조적 돌연변이의 폴딩을 촉진했습니다(이황화 결합은 주요 힘 중 하나입니다). 고전 생화학 교과서에서 단백질 번역 시 단백질 폴딩 촉진).

ATO는 이전에 보고된 광범위 돌연변이 p53 구조 화합물과 다음과 같은 점에서 차별화됩니다. 전사 활동 및 실험실에서의 기타 p53 활동. (ii) 구조는 광범위한 p53 돌연변이(참고: 모든 p53 돌연변이가 아님)가 단일 소분자에 의해 구조될 수 있는 방법을 밝히는 구조적 메커니즘을 동반합니다. (iii) ATO는 구조적 p53 돌연변이의 일부만 구제할 수 있는 화합물(모든 p53 돌연변이를 구제할 수는 없으며, 모든 구조적 p53 돌연변이도 구제할 수는 없음) 및 수십 건에 대해 실험적으로 적용되고 확인된 화합물이다. p53 돌연변이.

ATO는 가장 효과적인 APL 백혈병 치료제다. ATRA와 결합하면 ATO는 APL 백혈병을 치료합니다(5년 생존율 ~30%에서 90% 이상). ATO는 non-APL 혈액암 및 고형암 환자의 치료에도 효과가 있는 것으로 보고되었으나 반응률은 낮다. 따라서 연구자들은 치료 효능을 부여하는 것이 p53 돌연변이라고 제안했습니다.

수백 개의 p53 돌연변이는 광범위한 암 분포를 가지며, 또한 ATO에 의한 구조 효율이 매우 다양합니다. 따라서 암 유형 선택 및 돌연변이 선택은 현재 임상 시험에서 두 가지 과제입니다(참고: 이 두 가지 과제는 널리 사용되는 EGFR 억제제 및 최근 획기적인 KRAS-G12C 억제제와 같은 다른 표적 약물에는 존재하지 않습니다. TCGA PanCancer Altas 연구에 따르면 해당 돌연변이는 한 가지 암 유형(폐 선암종 모두)에서 우세하게 발생하며 암호화 유전자의 하나 또는 몇 개의 코돈에 모여 있습니다. 이 두 가지 과제:

1. 현재 시험은 p53 돌연변이에 크게 의존할 것으로 예측되는 암 유형에 초점을 맞출 것입니다. 즉, p53 돌연변이는 이 암 유형의 핵심 동인이어야 하며 암세포는 생존 및/또는 성장하기 위해 p53 돌연변이에 의존해야 합니다. 이전의 임상 시험에서는 표적 약물에 적합한 암 유형을 선택하는 것이 중요함을 확인했습니다. 예를 들어, BRAFV600E 억제제는 BRAF 변이 흑색종 치료에서 상대적으로 높은 효능을 나타내지만 대장암에서는 그렇지 않습니다.
2. 현재 시도는 ATO에 의해 효과적이고 이상적으로 매우 효율적으로 구제될 수 있는 p53 돌연변이를 더욱 정밀하게 선택할 것입니다. ATO는 구조적 돌연변이의 일부만 구제할 수 있기 때문에 연구자들은 대규모 프로젝트인 PANDA(P53 AND Arsenic) 암 프로젝트를 2016년부터 초기화했으며, 여기에서 연구자들은 가장 빈번한 800개의 p53 돌연변이를 개별적으로 복제했습니다(>95% p53 미스센스 돌연변이 사례 포함). IARC에서) 전사 활동(돌연변이는 개별적으로 정량화됨), 암세포의 항증식 능력, 이종이식 마우스 모델의 항종양 성장 등에 대해 ATO에 의해 구조 효율을 정량화했습니다. PANDA 암 프로젝트에서는 ATO가 소수성 잔기에서 발생하는 돌연변이뿐만 아니라 크고 작은 아미노산 돌연변이, 비소 결합 주머니 근처의 돌연변이, 온도에 민감한 돌연변이를 구제하는 데 가장 효율적이라는 분명한 경향이 있습니다. LSH 모티브에서. ATO의 구조 효율성을 기반으로 p53 돌연변이는 PANDA 프로젝트의 여러 클래스로 계층화되었습니다(PANDA 프로젝트의 오픈 액세스 웹 사이트는 2021년 말에 완료될 것으로 예상됨). ATO에 의해 상대적으로 효율적이고 가장 효율적으로 구조될 수 있는 p53 돌연변이 클래스를 보유한 환자는 현재 시험에서 정확하게 모집될 것입니다.

현재 탐색적 시도는 PANDA-bascket1로 명명되었습니다.