Arsentrioxid i ildfaste solide tumorer med redningsbar p53-mutation

p53 er det hyppigst muterede protein i cancer. Det er muteret i omkring halvdelen af ​​alle kræftformer og taber tumorundertrykkende funktion. Alligevel er der ingen godkendt p53-målrettet behandling, da det er et af de mest udækkede kliniske behov. Mindst 45 tilgange/midler blev identificeret til at dræbe cancerceller via p53-mutationer i 2017, med mindst 17 midler rapporteret at fungere ved at genoprette mutant p53 med vildtype-p53-aktivitet, men disse forbindelser er langt fra i stand til at opnå det ønskede resultat at konvertere alle mutante p53-molekyler til at blive fuldt ud 'vildtype-lignende'.

I 2020 rapporterede efterforskere det FDA-godkendte arsentrioxid (ATO) som et mutant p53-redningsmiddel. For det første foreslog efterforskere, baseret på viden om, at de hundredvis af p53-mutationer inaktiverer p53 via heterogene mekanismer, at der muligvis ikke er noget enkelt middel, der er i stand til at genvinde alle 'rainbow'p53-mutanterne. Efterforskere foreslog derefter en rationel mutant p53-redningsstrategi, hvor de udfoldede p53-mutanter (benævnt som strukturelle mutanter) præcist blev udvalgt som redningsobjekter, og derudover blev en termostabiliserende forbindelse rationelt brugt til at fremme foldningen af ​​strukturelle mutanter. For det tredje sigtede efterforskere mod en kryptisk fuldstændigt begravet lomme inde i p53 (i konventionel målrettet terapi er de målrettede lommer på proteinoverfladen og dermed blotlagt). Ovenstående identificerede efterforskere ATO som en mutant p53 redningsforbindelse, der mekanisk efterligner dannelsen af ​​disulfidbindinger i C124-C135-C141 triade for at fremme foldningen af ​​strukturelle mutanter i de løste co-krystalstrukturer (disulfidbinding er en af ​​hovedkræfterne at fremme proteinfoldning ved proteinoversættelse i klassisk biologisk kemi lærebog).

ATO adskiller sig fra tidligere rapporterede bredspektrede mutante p53-redningsforbindelser i: (i) ATO er overlegen i forhold til de rapporterede forbindelser ved mindst 100-gange redningseffektiviteter til at fremme strukturelle p53-mutanters termostabilitet, proteinfoldning, specifik DNA-bindingsevne, transkriptionel aktivitet og andre p53-aktiviteter i laboratorier. (ii) redningen er ledsaget af en strukturel mekanisme, der afslører, hvordan bredspektrede p53-mutanter (bemærk: ikke alle p53-mutanter) kan reddes af et enkelt lille molekyle. (iii) ATO er forbindelsen, der kun kan redde en del af strukturelle p53-mutationer (den kan ikke redde alle p53-mutationer, den kan heller ikke redde alle strukturelle p53-mutationer) og også en forbindelse, der er blevet eksperimentelt anvendt og bekræftet på snesevis af p53 mutationer.

ATO er det mest effektive lægemiddel til behandling af APL leukæmi. Når det kombineres med ATRA, kurerer ATO APL leukæmi (5-års overlevelse fra ~30% til over 90%). ATO blev også rapporteret at være effektiv til behandling af patienter med ikke-APL hæmatologisk malignitet og solide tumorer, men responsraten er lav. Forskere foreslog således, at det er p53-mutation, der giver behandlingseffektiviteten.

De hundredvis af p53-mutationer har bredspektret cancerfordeling og har desuden meget forskelligartede redningseffektiviteter af ATO. Kræfttypeudvælgelse og mutationsudvælgelse er således de to udfordringer i det aktuelle kliniske forsøg (Bemærk: Disse to udfordringer eksisterer ikke for de andre målrettede lægemidler, såsom de meget anvendte EGFR-hæmmere og de nylige banebrydende KRAS-G12C-hæmmere siden, ifølge TCGA PanCancer Altas Studies forekommer deres anvendelige mutationer overvejende i én cancertype (begge i lungeadenokarcinom) og grupperet i en eller få kodoner af deres kodende gener). Til disse to udfordringer:

1. Det nuværende forsøg vil fokusere på de kræfttyper, der forudsiges at være stærkt afhængige af p53-mutationer, med andre ord bør p53-mutationen være en nøgledriver i denne kræfttype, og kræftcellerne er afhængige af p53-mutationen for at overleve og/eller vokse. Tidligere kliniske forsøg har bekræftet vigtigheden af ​​at vælge passende kræfttyper til et målrettet lægemiddel. For eksempel udviser BRAFV600E-hæmmere relativt høj effektivitet til behandling af BRAF-muteret melanom, men ikke kolorektal cancer.
2. Det nuværende forsøg vil yderligere præcist udvælge p53-mutationer, der effektivt og ideelt, yderst effektivt, kan reddes af ATO. Da ATO kun kan redde en del af strukturelle mutationer, initialiserede efterforskere således et storstilet projekt-PANDA (P53 AND Arsenic) cancerprojekt siden 2016, hvor efterforskere klonede de mest hyppige 800 p53 mutationer individuelt (dækkende >95 % p53 missense mutation tilfælde i IARC) og kvantificerede deres redningseffektivitet ved ATO for deres transkriptionelle aktiviteter (mutationerne blev kvantificeret individuelt), anti-proliferationsevne i cancerceller, anti-tumorvækst i xenograft-musemodel, et al. I PANDA-kræftprojektet er der en tydelig tendens til, at ATO er mest effektiv til at redde store til små aminosyremutationer, mutationer nær den arsenbindende lomme, temperaturfølsomme mutationer samt de mutationer, der forekommer på hydrofobe rester og i LSH-motivet. Baseret på redningseffektiviteten fra ATO blev p53-mutationer stratificeret i flere klasser i PANDA-projektet (open-access-webstedet for PANDA-projektet anslås at være afsluttet i slutningen af ​​2021). De patienter, der huser klassen af ​​p53-mutationer, der kan reddes relativt effektivt og mest effektivt af ATO, vil blive rekrutteret præcist i det nuværende forsøg.

Det nuværende sonderende forsøg blev betegnet som PANDA-bascket1.