レスキュー可能な p53 変異を伴う難治性固形腫瘍における三酸化ヒ素

p53 は、癌で最も頻繁に変異するタンパク質です。 それはすべての癌の約半分で変異しており、腫瘍抑制機能を失っています。 しかし、承認された p53 標的療法はなく、最も満たされていない臨床ニーズの 1 つです。 2017 年までに、p53 変異を介して癌細胞を殺す少なくとも 45 のアプローチ/薬剤が特定され、少なくとも 17 の薬剤が野生型 p53 活性を持つ突然変異体 p53 を復元することによって機能することが報告されていますが、これらの化合物は望ましい結果を達成するにはほど遠いものです。すべての突然変異体ｐ５３分子を変換して完全に「野生型様」にすること。

2020 年、研究者は、FDA が承認した三酸化ヒ素 (ATO) が変異 p53 レスキュー薬であると報告しました。 研究者らはまず、何百もの p53 変異が不均一なメカニズムを介して p53 を不活性化するという知識に基づいて、すべての「虹色」p53 変異体を回復できる単一の薬剤は存在しない可能性があると提案しました。 研究者は次に、合理的な突然変異 p53 レスキュー戦略を提案しました。この戦略では、折り畳まれていない p53 突然変異体 (構造突然変異体と呼ばれます) がレスキュー オブジェクトとして正確に選択され、さらに、構造突然変異体の折り畳みを促進するために熱安定化化合物が合理的に使用されました。 第三に、研究者は p53 内の完全に埋もれた不可解なポケットを目指しました (従来の標的療法では、標的ポケットはタンパク質表面にあるため、露出しています)。 上記により、研究者はATOを突然変異体p53レスキュー化合物として特定し、C124-C135-C141トライアドのジスルフィド結合の形成を機械的に模倣して、解決された共結晶構造における構造変異体のフォールディングを促進します（ジスルフィド結合は主要な力の1つです）古典的な生物化学の教科書でタンパク質の翻訳時にタンパク質の折り畳みを促進する)。

ATO は、以前に報告された広域変異体 p53 レスキュー化合物と次の点で区別されます。実験室における転写活性、およびその他のp53活性。 （ii）レスキューには、広域スペクトルのp53変異体（注：すべてのp53変異体ではない）が単一の小分子によってどのようにレスキューされるかを明らかにする構造メカニズムが伴います。 (iii) ATO は、p53 の構造変異の一部のみをレスキューできる化合物であり (すべての p53 変異をレスキューすることはできず、p53 のすべての構造変異をレスキューすることもできません)、実験的に適用され、数十の実験で確認されている化合物でもあります。 p53 変異。

ATO は、最も効果的な APL 白血病治療薬です。 ATRA と組み合わせると、ATO は APL 白血病を治します (5 年生存率は ~30% から 90% 以上)。 ATO は、非 APL 血液悪性腫瘍および固形腫瘍の患者の治療にも有効であると報告されていますが、奏効率は低いです。 したがって、研究者らは、治療効果を与えるのは p53 変異であると提案しました。

何百もの p53 変異は広範囲の癌分布を持ち、さらに ATO による非常に多様なレスキュー効率を持っています。 したがって、がんの種類の選択と突然変異の選択は、現在の臨床試験における 2 つの課題です (注: これら 2 つの課題は、広く使用されている EGFR 阻害剤や最近の画期的な KRAS-G12C 阻害剤などの他の標的薬には存在しません。 TCGA PanCancer Altas Studies によると、適用可能な変異は主に 1 つの癌タイプ (両方とも肺腺癌) で発生し、それらをコードする遺伝子の 1 つまたはいくつかのコドンにクラスター化されています)。 これら 2 つの課題については、次のとおりです。

1. 現在の試験は、p53 変異に大きく依存すると予測されるがんの種類に焦点を当てています。つまり、p53 変異はこのがんの種類の重要な推進要因であり、がん細胞は p53 変異に依存して生存および/または増殖します。 以前の臨床試験では、標的薬に適したがんの種類を選択することの重要性が確認されています。 たとえば、BRAFV600E 阻害剤は、BRAF 変異メラノーマの治療に比較的高い有効性を示しますが、結腸直腸癌には有効ではありません。
2. 現在の試験では、ATO によって効果的かつ理想的に、非常に効率的にレスキューできる p53 変異をさらに正確に選択します。 ATO は構造変異の一部しか救出できないため、研究者は 2016 年以来、大規模なプロジェクトである PANDA (P53 AND Arsenic) がんプロジェクトを開始し、研究者は最も頻度の高い 800 個の p53 変異を個別にクローン化しました (>95% の p53 ミスセンス変異ケースをカバー)。 IARCで）、転写活性（突然変異は個別に定量化された）、癌細胞の抗増殖能、異種移植マウスモデルの抗腫瘍増殖などについて、ATOによるレスキュー効率を定量化しました。 PANDA 癌プロジェクトでは、ATO が、大から小へのアミノ酸変異、ヒ素結合ポケット付近の変異、温度感受性変異、および疎水性残基およびLSHモチーフで。 ATO によるレスキュー効率に基づいて、p53 変異は PANDA プロジェクトのいくつかのクラスで階層化されました (PANDA プロジェクトのオープンアクセス Web サイトは 2021 年末に完成すると推定されています)。 ATOによって比較的効率的かつ最も効率的に救助できるp53変異のクラスを抱える患者は、現在の試験で正確に募集されます。

現在の探索的試験は PANDA-basket1 と呼ばれました。