Триоксид мышьяка в рефрактерных солидных опухолях с поддающейся спасению мутацией p53

Белок p53 наиболее часто мутирует при раке. Он мутирует примерно в половине всех случаев рака и теряет опухолесупрессирующую функцию. Тем не менее, не существует утвержденной терапии, нацеленной на р53, что является одной из самых неудовлетворенных клинических потребностей. К 2017 году было идентифицировано не менее 45 подходов / агентов для уничтожения раковых клеток посредством мутаций p53, при этом по меньшей мере 17 агентов, как сообщается, функционируют, восстанавливая мутантный p53 с активностью p53 дикого типа, однако эти соединения далеки от достижения желаемого результата. превращения всех мутантных молекул р53 в полностью «дикие».

В 2020 году исследователи сообщили об одобренном FDA триоксиде мышьяка (ATO) в качестве препарата для спасения мутантного p53. Во-первых, исследователи, основываясь на знании того, что сотни мутаций р53 инактивируют р53 посредством гетерогенных механизмов, предположили, что не может быть единого агента, способного восстановить все «радужные» мутанты р53. Затем исследователи предложили рациональную стратегию спасения мутантного p53, в которой развернутые мутанты p53 (называемые структурными мутантами) были точно выбраны в качестве объектов спасения, и, кроме того, рационально использовались термостабилизирующие соединения для ускорения фолдинга структурных мутантов. В-третьих, исследователи нацелились на загадочный, полностью спрятанный карман внутри p53 (при традиционной таргетной терапии целевые карманы находятся на поверхности белка и, таким образом, подвергаются воздействию). Выше исследователи идентифицировали ATO как мутантное соединение p53, механистически имитирующее образование дисульфидных связей в триаде C124-C135-C141, чтобы способствовать сворачиванию структурных мутантов в растворенных сокристаллических структурах (дисульфидная связь является одной из основных сил). способствовать сворачиванию белка при трансляции белка в классическом учебнике биологической химии).

ATO отличается от ранее описанных восстанавливающих соединений мутантного p53 широкого спектра действия: (i) ATO превосходит описанные соединения как минимум в 100 раз по эффективности восстановления в обеспечении термостабильности структурных мутантов p53, укладки белка, специфической способности связывания ДНК, транскрипционная активность и другие активности p53 в лабораториях. (ii) спасение сопровождается структурным механизмом, показывающим, как мутанты p53 широкого спектра (примечание: не все мутанты p53) могут быть спасены с помощью одной маленькой молекулы. (iii) АТО — это соединение, которое может восстановить только часть структурных мутаций р53 (оно не может восстановить все мутации р53, оно также не может восстановить все структурные мутации р53), а также соединение, которое было экспериментально применено и подтверждено на десятках мутации р53.

ATO является наиболее эффективным препаратом для лечения лейкемии APL. В сочетании с ATRA ATO излечивает лейкемию APL (5-летняя выживаемость от ~ 30% до более 90%). Также сообщалось, что ATO эффективен при лечении пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и солидными опухолями, не относящимися к APL, однако уровень ответа низок. Таким образом, исследователи предположили, что именно мутация p53 обеспечивает эффективность лечения.

Сотни мутаций p53 имеют широкий спектр распространения рака и, кроме того, имеют очень разную эффективность спасения с помощью ATO. Таким образом, выбор типа рака и выбор мутации являются двумя проблемами в текущем клиническом испытании (Примечание: эти две проблемы не существуют для других таргетных препаратов, таких как широко используемые ингибиторы EGFR и недавние новаторские ингибиторы KRAS-G12C, поскольку, согласно исследованиям TCGA PanCancer Altas, применимые к ним мутации преимущественно возникают при одном типе рака (оба при аденокарциноме легкого) и группируются в одном или нескольких кодонах кодирующих их генов). Для этих двух задач:

1. Текущее исследование будет сосредоточено на типах рака, которые, по прогнозам, сильно зависят от мутаций p53, другими словами, мутация p53 должна быть ключевой движущей силой этого типа рака, а раковые клетки зависят от мутации p53, чтобы выжить и / или расти. Предыдущие клинические испытания подтвердили важность выбора подходящих типов рака для таргетного препарата. Например, ингибиторы BRAFV600E проявляют относительно высокую эффективность при лечении меланомы с мутацией BRAF, но не колоректального рака.
2. Текущее исследование будет дополнительно точно выбирать мутации p53, которые могут быть эффективно и в идеале очень эффективно спасены с помощью ATO. Поскольку ATO может спасти только часть структурных мутаций, исследователи таким образом инициировали крупномасштабный проект рака PANDA (P53 AND Arsenic) с 2016 года, в котором исследователи клонировали наиболее частые 800 мутаций p53 по отдельности (охватывая> 95% случаев миссенс-мутации p53). в IARC) и количественно оценили их спасательную эффективность с помощью ATO для их транскрипционной активности (мутации количественно определяли индивидуально), способности против пролиферации в раковых клетках, противоопухолевого роста в модели ксенотрансплантата у мышей и др. В проекте рака PANDA наблюдается явная тенденция к тому, что АТО наиболее эффективен в спасении мутаций больших и малых аминокислот, мутаций вблизи кармана, связывающего мышьяк, мутаций, чувствительных к температуре, а также мутаций, происходящих на гидрофобных остатках и в мотиве LSH. Основываясь на эффективности спасения с помощью ATO, мутации p53 были разделены на несколько классов в проекте PANDA (предполагается, что веб-сайт с открытым доступом для проекта PANDA будет завершен в конце 2021 г.). Пациенты с классом мутаций p53, которые могут быть относительно эффективно и наиболее эффективно спасены с помощью ATO, будут точно набраны в текущем испытании.

Текущее исследовательское исследование было названо PANDA-bascket1.