卡博替尼联合 Enfortumab Vedotin 治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌

纳入标准：

• 组织学证明的尿路上皮癌（如果存在尿路上皮癌，则允许鳞状分化或混合细胞类型）
• 转移性疾病或不可切除的局部晚期疾病
• 必须事先接受过检查点抑制剂 (CPI) 治疗。 CPI 被定义为程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂单独或与任何其他组合
• 必须既往接受过含铂化疗或在入组时不符合资格
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法下稳定
• 必须在开始研究治疗之前提供肿瘤组织样本以供提交，或者患者必须愿意接受重复的肿瘤活检
• 必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST)（1.1 版）患有可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分 =< 2
• 必须年满 18 岁
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL，无需粒细胞集落刺激因子支持（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 白细胞计数 >= 2500/uL（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 血小板 >= 100,000/uL 未输血（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) =< 3 x 正常上限 (ULN)。 ALP =< 5 x ULN，有骨转移记录（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 =< 3 x ULN）（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 凝血酶原 (PT)/国际标准化比率 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室 ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在预期用途的治疗范围内抗凝剂（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min（>= 0.5 mL/sec）（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)，或 24 小时 (h) 尿蛋白 =< 1 g（研究治疗药物首次给药前 28 天内）
• 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久性绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月 > 45 岁- 没有其他生物或生理原因的年龄。 此外，< 55 岁的女性的血清卵泡刺激 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认绝经）。 注意：文件可能包括研究地点的病历审查、体检或病史访谈

排除标准：

• 既往使用卡博替尼治疗
• 之前参加过 enfortumab vedotin 研究或之前使用其他基于单甲基 auristatin E (MMAE) 的抗体药物偶联物 (ADC) 进行过治疗
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 在研究治疗药物首次给药前 2 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
• 研究治疗药物首次给药前 2 周内接受过放射治疗。 研究治疗药物首次给药前 6 周内使用放射性核素进行全身治疗
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须是无神经系统症状且在首次接受研究治疗时未接受皮质类固醇治疗

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）

      • 如果受试者稳定、无症状，并且在首次研究治疗之前接受稳定剂量的允许抗凝治疗至少 1 周，则允许受试者在 6 个月内被诊断为偶发性亚段肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓形成 (DVT)

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
    • 注意：在研究治疗药物首次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 病变侵犯或包裹任何主要血管
• 持续的感觉或运动神经病变等级 >= 2

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
  • 不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1C >= 8%
• 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值确定资格
• 怀孕或哺乳期女性
• 无法吞服药片
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应
• 在研究治疗药物首次给药时出现任何其他活动性恶性肿瘤，或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺癌、宫颈癌或乳腺癌