Cabozantinib i kombination med Enfortumab Vedotin til lokalt avanceret eller metastatisk urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret urothelial carcinom (pladeepladedifferentiering eller blandede celletyper tilladt, hvis urothelial carcinom er til stede)
• Metastatisk sygdom eller uoperabel lokalt fremskreden sygdom
• Skal have modtaget forudgående behandling med en checkpoint inhibitor (CPI). En CPI er defineret som en programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) hæmmer alene eller med en hvilken som helst anden kombination
• Skal enten have forudgående behandling med platinholdig kemoterapi eller være udelukket på tidspunktet for tilmelding
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Tumorvævsprøver skal være tilgængelige til indsendelse før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller patienten skal være villig til at gennemgå gentagen tumorbiopsi
• Skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (version 1.1)
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på =< 2
• Skal være >= 18 år
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/uL (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/uL uden transfusion (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (for forsøgspersoner med Gilberts sygdom =< 3 x ULN) (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Protrombin (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske anvendelsesområde. af antikoagulantia (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen. Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med cabozantinib
• Tidligere tilmelding til en enfortumab vedotin-undersøgelse eller tidligere behandling med andre monomethylauristatin E (MMAE)-baserede antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er)
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar
• Igangværende sensorisk eller motorisk neuropati grad >= 2

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Ukontrolleret diabetes mellitus defineret som hæmoglobin A1C >= 8 %
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Drægtige eller ammende hunner
• Manglende evne til at sluge tabletter
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud kræft, overfladisk blærekræft eller prostata, livmoderhals eller bryst