Cabozantinib in combinazione con Enfortumab Vedotin per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma uroteliale istologicamente documentato (differenziazione squamosa o tipi di cellule miste consentiti se è presente carcinoma uroteliale)
• Malattia metastatica o malattia localmente avanzata non resecabile
• Deve aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore del checkpoint (CPI). Un CPI è definito come un inibitore della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o del ligando di morte programmata 1 (PD-L1) da solo o con qualsiasi altra combinazione
• Deve avere un precedente trattamento con chemioterapia contenente platino o non essere idoneo al momento dell'arruolamento
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• I campioni di tessuto tumorale devono essere disponibili per la presentazione prima dell'inizio del trattamento in studio o il paziente deve essere disposto a sottoporsi a biopsia tumorale ripetuta
• Deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1)
• Un punteggio sullo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =<2
• Deve avere >= 18 anni di età
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/uL (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL senza trasfusione (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 x limite superiore della norma (ULN). ALP = < 5 x ULN con metastasi ossee documentate (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (per i soggetti con malattia di Gilbert = < 3 x ULN) (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Test della protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina calcolata >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) =< 1 g (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con cabozantinib
• Precedente arruolamento in uno studio enfortumab vedotin o precedente trattamento con altri coniugati anticorpo-farmaco (ADC) a base di monometil auristatina E (MMAE)
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

      • I soggetti con diagnosi di embolia polmonare (PE) incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni
• Grado di neuropatia sensoriale o motoria in corso >= 2

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Diabete mellito non controllato definito come emoglobina A1C >= 8%
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o prostata, cervice o seno