Cabozantinib i kombination med Enfortumab Vedotin för lokalt avancerad eller metastaserad urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt dokumenterat urotelialt karcinom (skivepitelvävnadsdifferentiering eller blandade celltyper tillåtna om urotelialkarcinom finns)
• Metastaserande sjukdom eller ooperbar lokalt avancerad sjukdom
• Måste ha fått tidigare behandling med en checkpoint-inhibitor (CPI). En CPI definieras som en hämmare av programmerad celldödsprotein 1 (PD-1) eller programmerad dödsligand 1 (PD-L1) enbart eller med någon annan kombination
• Måste antingen ha tidigare behandling med platinainnehållande kemoterapi eller vara olämplig vid tidpunkten för inskrivning
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödjande terapi
• Tumörvävnadsprover måste finnas tillgängliga för inlämning innan studiebehandlingen påbörjas eller så måste patienten vara villig att genomgå upprepad tumörbiopsi
• Måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version 1.1)
• Ett resultatstatuspoäng för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2
• Måste vara >= 18 år
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Antal vita blodkroppar >= 2500/uL (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Trombocyter >= 100 000/uL utan transfusion (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 x övre normalgräns (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom =< 3 x ULN) (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Protrombin (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek) med användning av Cockcroft-Gaults ekvation (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars (h) urinprotein =< 1 g (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år) -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet. Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med cabozantinib
• Tidigare inskrivning i en studie med enfortumab vedotin eller tidigare behandling med andra monometylauristatin E (MMAE)-baserade antikroppsläkemedelskonjugat (ADC)
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Strålbehandling inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för första dos av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen

      • Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
    • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Pågående sensorisk eller motorisk neuropati grad >= 2

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Okontrollerad diabetes mellitus definierad som hemoglobin A1C >= 8 %
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Dräktiga eller ammande honor
• Oförmåga att svälja tabletter
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna
• Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller prostata, livmoderhals eller bröst