Кабозантиниб в комбинации с энфортумабом ведотином при местно-распространенном или метастатическом уротелиальном раке

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная уротелиальная карцинома (при наличии уротелиальной карциномы допускается плоскоклеточная дифференцировка или смешанные типы клеток)
• Метастатическое заболевание или нерезектабельное местно-распространенное заболевание
• Должен пройти предварительное лечение ингибитором контрольной точки (CPI). CPI определяется как ингибитор белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) или лиганда 1 запрограммированной смерти (PD-L1) отдельно или в любой другой комбинации.
• Должен либо иметь предшествующее лечение платиносодержащей химиотерапией, либо не соответствовать требованиям на момент зачисления.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Образцы опухолевой ткани должны быть доступны для отправки до начала исследуемого лечения, или пациент должен быть готов пройти повторную биопсию опухоли.
• Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1)
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Должно быть >= 18 лет
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество лейкоцитов >= 2500/мкл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл без переливания (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP = < 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера = < 3 x ВГН) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Протромбин (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (>= 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа (ч) = < 1 г (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни в исследовательском центре.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение кабозантинибом
• Предварительное участие в исследовании энфортумаба ведотина или предшествующее лечение другими конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC) на основе монометилауристатина E (MMAE)
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагулянтной терапии или опухоль

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

      • Субъекты с диагнозом эпизодической, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенного антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Поражения, вторгающиеся или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды
• Текущая сенсорная или моторная невропатия >= 2 степени

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
  • Неконтролируемый сахарный диабет определяется как гемоглобин A1C >= 8%
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости
• Беременные или кормящие самки
• Невозможность проглотить таблетки
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или простаты, шейки матки или молочной железы