Cabozantinib in combinatie met Enfortumab Vedotin voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch gedocumenteerd urotheelcarcinoom (squameuze differentiatie of gemengde celtypen toegestaan ​​als urotheelcarcinoom aanwezig is)
• Gemetastaseerde ziekte of inoperabele lokaal gevorderde ziekte
• Moet eerder zijn behandeld met een checkpointremmer (CPI). Een CPI wordt gedefinieerd als een geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1) of geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1)-remmer alleen of met een andere combinatie
• Moet ofwel eerder zijn behandeld met platinabevattende chemotherapie of niet in aanmerking komen op het moment van inschrijving
• Herstel tot baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Tumorweefselmonsters moeten beschikbaar zijn voor indiening voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of de patiënt moet bereid zijn om herhaalde tumorbiopsie te ondergaan
• Moet meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.1)
• Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van =< 2
• Moet >= 18 jaar oud zijn
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/uL (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL zonder transfusie (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN) (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombine (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik valt van anticoagulantia (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling)
• Berekende creatinineklaring >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs (u) urine-eiwit =< 1 g (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Voorafgaande deelname aan een enfortumab vedotin-onderzoek of eerdere behandeling met andere op monomethylauristatine E (MMAE) gebaseerde antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's)
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bestralingstherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten
• Aanhoudende sensorische of motorische neuropathie graad >= 2

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
  • Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als een hemoglobine A1C >= 8%
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of prostaat-, baarmoederhals- of borstkanker