Cabozantinib en association avec l'enfortumab vedotin pour le cancer urothélial localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Carcinome urothélial histologiquement documenté (différenciation épidermoïde ou types de cellules mixtes autorisés si un carcinome urothélial est présent)
• Maladie métastatique ou maladie localement avancée non résécable
• Doit avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de point de contrôle (CPI). Un IPC est défini comme un inhibiteur de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou du ligand de mort programmé 1 (PD-L1) seul ou avec toute autre combinaison
• Doit soit avoir déjà reçu un traitement de chimiothérapie contenant du platine, soit être inéligible au moment de l'inscription
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 suite à des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien
• Les échantillons de tissus tumoraux doivent être disponibles pour soumission avant le début du traitement de l'étude ou le patient doit être prêt à subir une biopsie tumorale répétée
• Doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (version 1.1)
• Un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Doit être >= 18 ans
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/uL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre de globules blancs > 2500/uL (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/uL sans transfusion (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > = 9 g/dL (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP = < 5 x LSN avec métastases osseuses documentées (dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert = < 3 x LSN) (dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partiel (PTT) < 1,3 x la LSN en laboratoire, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue d'anticoagulants (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine calculée >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures (h) = < 1 g (dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de étudier le traitement
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque : La documentation peut inclure un examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par site d'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par cabozantinib
• Inscription antérieure à une étude sur l'enfortumab vedotin ou traitement antérieur avec d'autres conjugués anticorps-médicament (ADC) à base de monométhylauristatine E (MMAE)
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Les sujets avec un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Niveau de neuropathie sensorielle ou motrice en cours> = 2

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
  • Diabète sucré non contrôlé défini comme une hémoglobine A1C >= 8%
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou de la prostate, du col de l'utérus ou du sein