Cabozantinib i kombinasjon med Enfortumab Vedotin for lokalt avansert eller metastatisk urotelkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk dokumentert urotelialt karsinom (plateepiteldifferensiering eller blandede celletyper tillatt hvis urotelialt karsinom er tilstede)
• Metastatisk sykdom eller uopererbar lokalt avansert sykdom
• Må ha fått behandling med sjekkpunkthemmer (CPI). En CPI er definert som en programmert celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmert dødsligand 1 (PD-L1) hemmer alene eller med en hvilken som helst annen kombinasjon
• Må enten ha tidligere behandling med platinaholdig kjemoterapi eller være ikke kvalifisert ved påmelding
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ubetydelige og/eller stabile ved støttebehandling
• Tumorvevsprøver må være tilgjengelige for innsending før oppstart av studiebehandling eller pasienten må være villig til å gjennomgå gjentatt tumorbiopsi
• Må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) (versjon 1.1)
• En resultatstatusscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2
• Må være >= 18 år gammel
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/uL (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplater >= 100 000/uL uten transfusjon (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom =< 3 x ULN) (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombin (PT)/internasjonal normalisert ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor terapeutisk bruksområde. av antikoagulantia (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen. Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib
• Tidligere registrering i en enfortumab vedotin-studie eller tidligere behandling med andre monometylauristatin E (MMAE)-baserte antistoff-legemiddelkonjugater (ADCs)
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen
• Strålebehandling innen 2 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

      • Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pågående sensorisk eller motorisk nevropati grad >= 2

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
  • Ukontrollert diabetes mellitus definert som hemoglobin A1C >= 8 %
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller prostata, livmorhals eller bryst