Kabozantynib w skojarzeniu z Enfortumabem Vedotin w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie udokumentowany rak urotelialny (dozwolone różnicowanie płaskonabłonkowe lub mieszane typy komórek, jeśli obecny jest rak urotelialny)
• Choroba z przerzutami lub nieoperacyjna choroba miejscowo zaawansowana
• Musi otrzymać wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego (CPI). CPI definiuje się jako białko zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) lub inhibitor programowanej śmierci-ligandu 1 (PD-L1) samodzielnie lub w dowolnej innej kombinacji
• Musi mieć wcześniejsze leczenie chemioterapią zawierającą platynę lub nie kwalifikować się w momencie rejestracji
• Powrót do stanu wyjściowego lub =< stopnia 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
• Próbki tkanki nowotworowej muszą być dostępne do przedłożenia przed rozpoczęciem badanego leczenia lub pacjent musi wyrazić chęć poddania się powtórnej biopsji guza
• Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1)
• Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Musi mieć >= 18 lat
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Liczba białych krwinek >= 2500/ul (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki krwi >= 100 000/ul bez transfuzji (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 x górna granica normy (GGN). ALP =< 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta =< 3 x GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Protrombina (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Wcześniejsze włączenie do badania enfortumab vedotin lub wcześniejsze leczenie innymi koniugatami przeciwciało-lek (ADC) opartymi na monometyloaurystatynie E (MMAE)
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

      • Osoby z rozpoznaniem incydentalnej subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczone, jeśli są stabilne, bezobjawowe i leczone stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowód naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• Trwająca neuropatia czuciowa lub ruchowa stopnia >= 2

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny A1C >= 8%
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niemożność połknięcia tabletek
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry raka, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub prostaty, szyjki macicy lub piersi