Cabozantinib v kombinaci s Enfortumab Vedotinem pro lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky zdokumentovaný uroteliální karcinom (skvamózní diferenciace nebo smíšené buněčné typy povoleny, pokud je přítomen uroteliální karcinom)
• Metastatické onemocnění nebo neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění
• Musí být předtím léčen inhibitorem kontrolního bodu (CPI). CPI je definován jako inhibitor proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo ligandu programované smrti 1 (PD-L1), samotný nebo s jakoukoli jinou kombinací
• Musí mít buď předchozí léčbu chemoterapií obsahující platinu, nebo být nezpůsobilý v době zařazení
• Zotavení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Vzorky nádorové tkáně musí být k dispozici pro předložení před zahájením studijní léčby nebo musí být pacient ochoten podstoupit opakovanou biopsii nádoru
• Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1)
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Musí být starší 18 let
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet bílých krvinek >= 2500/ul (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul bez transfuze (do 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normy (ULN). ALP =< 5 x ULN s prokázanými kostními metastázami (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN) (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (do 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový (h) protein v moči =< 1 g (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cabozantinibem
• Předchozí zařazení do studie s enfortumab vedotinem nebo předchozí léčba jinými konjugáty protilátka-lék (ADC) na bázi monomethyl auristatinu E (MMAE)
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy
• Stupeň přetrvávající senzorické nebo motorické neuropatie >= 2

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
  • Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako hemoglobin A1C >= 8 %
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost polykat tablety
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo prostaty, děložního čípku nebo prsu