Cabozantinib em combinação com Enfortumab Vedotin para câncer urotelial localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Carcinoma urotelial documentado histologicamente (diferenciação escamosa ou tipos celulares mistos permitidos se o carcinoma urotelial estiver presente)
• Doença metastática ou doença localmente avançada irressecável
• Deve ter recebido tratamento anterior com um inibidor de checkpoint (CPI). Um CPI é definido como um inibidor da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) ou do ligante de morte programada 1 (PD-L1) sozinho ou com qualquer outra combinação
• Deve ter feito tratamento anterior com quimioterapia contendo platina ou ser inelegível no momento da inscrição
• Recuperação para a linha de base ou =< Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Amostras de tecido tumoral devem estar disponíveis para envio antes do início do tratamento do estudo ou o paciente deve estar disposto a repetir a biópsia do tumor
• Deve ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (Versão 1.1)
• Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Deve ser >= 18 anos de idade
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de glóbulos brancos >= 2500/uL (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL sem transfusão (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) = < 3 x limite superior do normal (LSN). ALP = < 5 x LSN com metástases ósseas documentadas (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert =<3 x LSN) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com cabozantinib
• Inscrição prévia em um estudo de enfortumabe vedotina ou tratamento anterior com outros conjugados anticorpo-droga (ADCs) baseados em monometil auristatina E (MMAE)
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra sistêmica (incluindo experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrizado completamente a ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Indivíduos com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• Grau de neuropatia sensorial ou motora contínua >= 2

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • Diabetes mellitus não controlado definido como hemoglobina A1C >= 8%
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrizado completamente a ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou próstata, colo do útero ou mama