Cabozantinib in Kombination mit Enfortumab Vedotin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch dokumentiertes Urothelkarzinom (plattenepitheliale Differenzierung oder gemischte Zelltypen erlaubt, wenn Urothelkarzinom vorliegt)
• Metastasierende Erkrankung oder nicht resezierbare lokal fortgeschrittene Erkrankung
• Muss zuvor mit einem Checkpoint-Inhibitor (CPI) behandelt worden sein. Ein CPI ist definiert als ein Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) oder des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1), allein oder mit einer beliebigen anderen Kombination
• Muss entweder zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt worden sein oder zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht förderfähig sein
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Tumorgewebeproben müssen vor Beginn der Studienbehandlung zur Einreichung verfügbar sein oder der Patient muss bereit sein, sich einer erneuten Tumorbiopsie zu unterziehen
• Muss eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version 1.1) haben
• Ein Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Muss >= 18 Jahre alt sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/μl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Leukozytenzahl >= 2500/µl (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl ohne Transfusion (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP = < 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (für Patienten mit Morbus Gilbert = < 3 x ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Test auf Prothrombin (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung liegt von Antikoagulanzien (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden (h)-Urin = < 1 g (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienstandort umfassen

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Vorherige Aufnahme in eine Enfortumab-Vedotin-Studie oder vorherige Behandlung mit anderen auf Monomethylauristatin E (MMAE) basierenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs)
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

      • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie (PE) oder tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt wurden

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen
• Anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie Grad >= 2

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als Hämoglobin A1C >= 8 %
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
• Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Prostata, Gebärmutterhals oder Brust