A kabozantinib enfortumab vedotinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy áttétes urotheliális rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag dokumentált uroteliális karcinóma (laphám differenciálódás vagy kevert sejttípusok megengedettek, ha uroteliális karcinóma van jelen)
• Áttétes betegség vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott betegség
• Előzetesen kontrollpont-gátlóval (CPI) kell kezelni. A CPI programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) vagy programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) inhibitor önmagában vagy bármilyen más kombinációval.
• Előzetes platinatartalmú kemoterápiás kezelésben kell részesülnie, vagy a beiratkozás időpontjában nem jogosult
• A kiindulási állapothoz való felépülés vagy =< 1. fokozatú mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v5.0 bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy stabilak szupportív terápia mellett
• A tumorszövet mintáknak rendelkezésre kell állniuk benyújtásra a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy a betegnek hajlandónak kell lennie ismételt tumorbiopsziára
• Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint (1.1-es verzió)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma =< 2
• 18 évesnél idősebbnek kell lennie
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Fehérvérsejtszám >= 2500/uL (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN). ALP = < 5x ULN dokumentált csontáttétekkel (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (Gilbert-kórban szenvedőknél = < 3 x ULN) (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Protrombin (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) a tervezett felhasználás terápiás tartományán belül van antikoagulánsok (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• Számított kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (>= 0,5 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás (óra) vizeletfehérje = < 1 g (a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül)
• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 4 hónapig. tanulmányi kezelés
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (hiszterectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzás állapot (12 hónapos amenorrhoea meghatározása 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kabozantinib kezelés
• Előzetes beiratkozás enfortumab vedotin vizsgálatba vagy előzetes kezelés más monometil-aurisztatin E (MMAE) alapú antitest-gyógyszer konjugátumokkal (ADC)
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyosabb kezelés után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül

      • Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlen, szubszegmentális tüdőembóliát (PE) vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
    • Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások
• Folyamatos szenzoros vagy motoros neuropátia fokozat >= 2

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
  • Nem kontrollált diabetes mellitus meghatározása: hemoglobin A1C >= 8%
• Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• Terhes vagy szoptató nőstények
• A tabletták lenyelésének képtelensége
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák