用于重度抑郁症研究的便携式经颅电刺激和基于互联网的行为疗法 (PSYLECT)

重度抑郁症 (MDD) 是一种普遍存在的、使人衰弱的慢性精神障碍，其特点是频繁复发和对一线治疗有抵抗力：抗抑郁药和现场认知行为疗法 (CBT) 与因副作用而停药和后勤相关负担，分别。

非侵入性脑刺激技术 (NIBS)，例如重复经颅磁刺激 (rTMS) 和经颅电刺激 (tES)（其中研究最广泛的形式是经颅直流电刺激 - tDCS）被认为是安全且可耐受的干预措施医学博士。 虽然 rTMS 已被 FDA 批准用于 MDD，但它需要每天访问外部设施并且成本高昂。

另一方面，尽管在之前的试验中未能证明 tES 不劣于传统抗抑郁药（艾司西酞普兰 20 毫克/天），但它比 rTMS 便宜且便于携带。 因此，tES 适合在训练有素的临床人员的远程监督下在家中使用，尤其是作为 MDD 的附加干预措施。 在这种情况下，最近的试点试验表明 tES 可能与心理干预产生联合效应，其基于一种称为“功能目标”的机制，即使用两种或多种干预来吸引同一感兴趣的大脑区域。

PSYLECT 研究是一项平行、三组、随机、双盲、假对照、单中心临床试验，具有数字特征，旨在评估以下方面的功效、耐受性、安全性和可用性：(1) 主动便携式 tES (ptES) + 主动基于互联网的行为疗法 (iBT)（“双重主动”），(2) 主动 ptES + 假 iBT（“仅 ptES”），以及 (3) 假 ptES + 假 iBT（“双假” ")，用于治疗成人 MDD，为期 6 周。

研究人员将招募 210 名根据 DSM-5 标准诊断为 MDD 的成年患者（每组 70 名），无论是否接受常规抗抑郁药治疗，接受：“双重活性”、“仅 ptES”或“双重假手术” "，在 6 周内。

为了更好地估计联合积极治疗效果，有必要使用假（安慰剂），但如果患者之前被随机分配，将邀请患者在开放标签的 6 周交叉阶段接受终点积极治疗接受“双假”，并且在终点没有显示反应（定义为抑郁症状减少 ≥ 50%）。 此外，被随机分配到“双活性”或“仅 ptES”并在终点显示反应的患者将被邀请参加最长 6 个月的开放标签随访阶段（包括那些在交叉期结束）。 然而，被随机分配到“仅 ptES”但未达到反应的参与者将没有资格进行开放标签随访，因为他们不太可能从继续中获益。

根据赫尔辛基宣言指南，该研究已获得圣保罗大学伦理委员会的批准。 在注册之前，参与者和研究人员将收到并共同签署知情同意书。

在这项研究中，提出了 3 个共同主要假设：(1) 汉密尔顿抑郁量表 17 项版本 (HDRS-17) 中抑郁评分的变化，从基线到终点，与“双重活跃”相比会更大到“只有 ptES”的手臂； (2) 抑郁评分 (HDRS-17) 的变化，从基线到终点，与“双假”手臂相比，“双主动”手臂会更大； (3) 抑郁评分 (HDRS-17) 的变化，从基线到终点，与“双假”组相比，“仅 ptES”组会更大。

次要假设是：(1) 与“仅 ptES”相比，“双重活跃”、“双重活跃”与“双假”和“仅 ptES”相比，抑郁评分的变化更大与“双假”手臂相比，使用额外的抑郁等级量表； (2) 反应（定义为 HDRS-17 减少 ≥ 50%）和缓解（定义为 HDRS-17 ≤ 7）在“双活性”与“仅 ptES”、“双活性”与“双活性”中会更大-sham”和“ptES-only”与“双假”武器； (3) “double-active”与“ptES-only”相比，“double-active”与“double-sham”相比，“ptES-only”与“double-sham”相比，焦虑症状评分的降低更大; (4) 根据李克特量表，≥ 80% 的接受者认为“双重活性”方案的临床可用性是（非常）容易的； (5) 根据 tDCS 不良事件调查，所有三种方案都同样安全且可耐受。

在进行在线家庭会议之前，参与者将接受 ptES 设备和 iBT 应用程序的适当现场培训，从那时起，将可以通过电话线和电子邮件远程访问调查人员，以解决问题和管理不良事件。 在这种情况下，如果出现被认为需要现场评估和跟进的临床和/或精神不良事件，患者可以被转至研究机构的临床设施（包括其急诊室）。 上述临床设施位于巴西圣保罗大学的诊所和大学医院，分别为三级和二级医疗中心，以及圣保罗市区的参考公立医院。

本试验中使用的 ptES 设备由 Flow Neuroscience（瑞典马尔默）制造，包括一个带有圆形电极的通用耳机，阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶上方皮质。 该设备配有一套 21 个密封、盐水加湿的一次性海绵、一个充电器，并具有预设和固定的刺激参数。 该设备之前已经由研究人员在计算机建模程序中进行了测试，模拟显示足够的电场强度和前额脑感兴趣区域（即背外侧前额叶皮层）的分布。 此外，Flow 设备已在英国、欧盟和巴西（国家卫生警戒局，ANVISA）获得批准，可用于 MDD 患者的家庭使用。

研究人员团队将由 2 个独立的小组组成：(1) 不设盲的“会议主管”，他们将为参与者提供初步的现场培训课程，并将远程提供以下在线家庭课程的监督指导； (2) 盲法临床评估员，他们将每周在线评估参与者直到研究终点，同时能够在认为必要时将患者转介到现场评估。

对于数据收集，研究人员将使用 REDCap（研究电子数据捕获），它是在美国国家卫生研究院的支持下在范德比尔特大学（美国田纳西州）创建的。 REDCap 是一款免费源代码软件，可在离线和在线模式下运行，可在平板电脑、智能手机和计算机上运行，​​旨在构建和管理在线调查和数据库，取代纸质笔记本。 它还具有允许动态数据管理和数据质量检查的工具。 REDCap 可以安装在各种环境中，以符合 HIPAA、21 CFR Part 11、FISMA（低、中、高）、巴西法规 (LGPD) 和国际标准等标准。

数据将定期导出并离线保存在受密码保护的外部 HD 和闪存驱动器中。 REDCap 访问将使用个人用户名和密码进行限制。 在试用期间，任何用户都无权修改或导出数据（生成安全副本除外）。 如果需要数据编辑（例如，输入错误），将生成新的数据版本。 将报告数据的所有更改。

对于数据管理和质量控制，研究人员聘请了一名信息技术 (IT) 专家为项目提供技术支持。 数据将根据先前开发的数据字典进行编码。 数据收集的质量将通过随机数据质量检查来监控一致性（例如，抑郁评分在不同量表中兼容）和完整性（缺失数据或缺失数据的情况很少）。 研究人员还可以访问在线仪表板，远程监控参与者对研究方案的遵守情况。

如果需要揭盲，PI 持有该程序的特殊代码，同时必须指定揭盲的原因，即：汉密尔顿抑郁量表-HDRS（17 项版本）的基线分数增加 ≥ 25% 2连续的临床评估、自杀意念的发展、严重的临床和精神不良事件、轻度（躁狂）和/或精神病症状的发展、低依从性（缺少 2 次临床评估或未能遵守至少 75% 的家庭 tDCS 会议）或患者同意撤回。

对于样本量计算，使用 HDRS-17 的基线抑郁评分和标准差 (SD) 为 25 (±5)，根据之前的研究在各组之间平均分布。 此外，研究人员认为：(1) 双假组中的安慰剂效应将影响基线抑郁评分，等于 SD 单位中的 1 个效应大小 (ES)（ES = 平均变化的差异除以 SD）； (2) "仅 ptES" 臂将具有与双假臂 (ES = 1) 相同的安慰剂效应，加上 ES = 0.4 的治疗反应；并且，(3) “双活性”臂将具有安慰剂效应 (ES = 1) 以及更大的 ES = 0.8 响应。 因此，可能的终点分数分别为 20、18 和 16，分别用于“双假”、“仅 ptES”和“双活性”。 还根据先前试验的结果选择了影响大小，并考虑到 tDCS 和在线行为疗法具有小到中等的影响大小。

每只手臂的样本量是根据最小的可检测组差异计算的（ES tDCS 与组合 = -0.4， ES 假与 tDCS = -0.4）。 显着性水平经过 Bonferroni 校正以进行 3 向成对比较 (α = 0.05/3) 以控制家庭错误率，同时在最终分析中仍允许进行更多的反保守调整。 辍学率被假定为单调递增 (Weibull) 并且在治疗组之间平均分布。 假设 10% 的流失率（因此，每组 70 人），调查人员总共获得了 n = 210 名参与者。

如果获得双侧 p<0.0167（Bonferroni 校正），则结果将被视为具有统计学意义。 对于共同主要结果的分析，将采用线性混合效应模型 (LLM)，使用一阶回归协方差结构，其中包括所有观察到的变量，而无需输入缺失数据。 因变量是 HDRS-17 的得分变化。 自变量是时间（第 6 周之前的所有观察）和组（“双活性”、“仅 ptES”和“双假”）。 研究人员将根据我们的主要假设检验成对比较之间的统计显着性。 研究人员将采用意向治疗 (ITT) 方法。 对于次要结果的分析，线性混合效应模型将类似于主要结果的分析。 二元结果（反应和缓解）将在每个时间点使用混合逻辑回归建模。 将使用所描述的相同线性分层模型评估其他抑郁领域的改善。