Draagbare transcraniële elektrische stimulatie en op internet gebaseerde gedragstherapie voor onderzoek naar ernstige depressie (PSYLECT)

Depressieve stoornis (MDD) is een veel voorkomende, slopende en chronische psychische stoornis, gekenmerkt door frequente recidieven en weerstand tegen eerstelijnsbehandelingen: antidepressiva en cognitieve gedragstherapie (CGT) ter plekke worden in verband gebracht met stopzetting vanwege bijwerkingen en logistieke problemen. respectievelijk lasten.

Niet-invasieve hersenstimulatietechnieken (NIBS), zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) en transcraniële elektrische stimulatie (tES) (waarvan de meest bestudeerde vorm transcraniële gelijkstroomstimulatie - tDCS is), worden beschouwd als veilige en aanvaardbare interventies voor MDD. Hoewel rTMS al is goedgekeurd door de FDA voor MDD, brengt het dagelijkse bezoeken aan externe faciliteiten met zich mee en is het duur.

tES, aan de andere kant, hoewel het in een eerdere proef niet heeft bewezen dat het niet minderwaardig is aan een conventioneel antidepressivum (escitalopram 20 mg/dag), is goedkoper dan rTMS en draagbaar. Daarom zou tES geschikt kunnen zijn voor thuisgebruik onder toezicht op afstand door getraind klinisch personeel, vooral als aanvullende interventie voor MDD. In dit scenario hebben recente pilot-onderzoeken een mogelijk gecombineerd effect van tES met psychologische interventies gesuggereerd, gebaseerd op een mechanisme dat bekend staat als "functionele targeting", dat wil zeggen het gebruik van twee of meer interventies om hetzelfde hersengebied te activeren.

De PSYLECT-studie is een parallelle, 3-armige, gerandomiseerde, dubbelblinde, schijngecontroleerde, single-center klinische studie, met digitale kenmerken, ontworpen om de werkzaamheid, verdraagbaarheid, veiligheid en bruikbaarheid te beoordelen van: (1) actieve draagbare tES (ptES) + actieve internetgebaseerde gedragstherapie (iBT) ("dubbel actief"), (2) actieve ptES + schijn iBT ("alleen ptES"), en (3) schijn ptES + schijn iBT ("dubbele schijn iBT") "), voor de behandeling van MDD, bij volwassenen, gedurende 6 weken.

De onderzoekers zullen 210 volwassen patiënten (70 per arm) inschrijven met de diagnose MDD volgens de DSM-5-criteria, ongeacht of ze in behandeling zijn met conventionele antidepressiva, om ofwel: "dubbel-actief", "ptES-only" of "dubbel-schijnvertoning" te krijgen. ", gedurende 6 weken.

Het gebruik van sham (placebo) is noodzakelijk om het gecombineerde actieve behandelingseffect beter te kunnen inschatten, maar patiënten zullen worden uitgenodigd om de actieve behandelingen op het eindpunt te ontvangen, in een open-label cross-overfase van 6 weken, als ze eerder gerandomiseerd waren om "dubbele schijnvertoning" te ontvangen, en vertoonde geen respons op het eindpunt (gedefinieerd ≥ 50% vermindering van depressieve symptomen). Bovendien zullen patiënten die werden gerandomiseerd naar "dubbel-actief" of "ptES-only" en respons vertonen op het eindpunt, worden uitgenodigd om deel te nemen aan een open-label follow-upfase van maximaal 6 maanden (inclusief patiënten die reageren op de einde van de overstapperiode). Echter, deelnemers die werden gerandomiseerd naar "alleen ptES", maar geen respons bereiken, komen niet in aanmerking voor open-label follow-up, aangezien het onwaarschijnlijk is dat ze zullen profiteren van een voortzetting.

De studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Universiteit van Sao Paulo, in overeenstemming met de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki. Voorafgaand aan inschrijving ontvangen deelnemers en onderzoekers gezamenlijk een geïnformeerd toestemmingsdocument.

In deze studie worden 3 co-primaire hypothesen gepresenteerd: (1) veranderingen in depressiescores in de Hamilton Depression Rating Scale 17-itemversie (HDRS-17), van baseline tot eindpunt, zullen groter zijn in de "dubbel actieve" vergeleken naar de arm "alleen ptES"; (2) veranderingen in depressiescores (HDRS-17), van baseline tot eindpunt, zullen groter zijn in de "dubbele actieve" dan in de "dubbele schijn"-arm; en (3) veranderingen in depressiescores (HDRS-17), van baseline tot eindpunt, zullen groter zijn in de "ptES-only"-arm in vergelijking met de "dubbele sham"-arm.

De secundaire hypothesen zijn dat: (1) veranderingen in depressiescores groter zullen zijn in "dubbel actief" vergeleken met "alleen ptES", in "dubbel actief" vergeleken met "dubbel schijnvertoning" en "alleen ptES" vergeleken met "dubbele schijn" -armen, met behulp van aanvullende depressie-beoordelingsschalen; (2) respons (gedefinieerd als ≥ 50% reductie in HDRS-17) en remissie (gedefinieerd als HDRS-17 ≤ 7) zullen groter zijn in "dubbel actief" versus "ptES-only", "dubbel actief" versus "dubbel -sham", en "ptES-only" versus "dubbele sham" armen; (3) vermindering van angstsymptoomscores zal groter zijn in "dubbel-actief" in vergelijking met "ptES-only", "dubbel-actief" in vergelijking met "dubbele schijnvertoning" en "ptES-alleen" in vergelijking met "dubbele schijnvertoning" ; (4) de klinische bruikbaarheid van het "dubbel actief" protocol zal door ≥ 80% van de ontvangers als (zeer) gemakkelijk worden beschouwd, volgens een Likert-schaal; (5) alle drie de protocollen zullen even veilig en aanvaardbaar zijn, volgens de tDCS Adverse Events Survey.

Voorafgaand aan het uitvoeren van online home-based sessies, krijgen de deelnemers de juiste training op locatie met het ptES-apparaat en de iBT-app, en vanaf dat moment hebben ze op afstand toegang tot de onderzoekers via een telefoonlijn en e-mail voor vragen en beheer van bijwerkingen. In dit geval kunnen patiënten worden doorverwezen naar de klinische faciliteiten van de onderzoeksinstelling (inclusief de afdelingen spoedeisende hulp), in het geval van klinische en/of psychiatrische bijwerkingen die ter plaatse moeten worden beoordeeld en opgevolgd. De bovengenoemde klinische faciliteiten bevinden zich in de Klinieken en Universitaire Ziekenhuizen van de Universiteit van Sao Paulo, Brazilië, die respectievelijk tertiaire en secundaire zorgcentra zijn, en openbare referentieziekenhuizen in het stadsgebied van Sao Paulo.

De ptES-apparaten die in deze proef worden gebruikt, zijn vervaardigd door Flow Neuroscience (Malmö, Zweden) en bestaan ​​uit een one-size-fits-all headset met ronde elektroden, met de anode over de linker prefrontale cortex en de kathode over de rechter prefrontale cortex. schors. Het apparaat wordt geleverd met een set van 21 verzegelde, met zoutoplossing bevochtigde wegwerpsponsjes, een elektrische oplader en heeft vooraf ingestelde en vaste stimulatieparameters. Dit apparaat is eerder getest door de onderzoekers in een computermodelleringsprocedure, met simulaties die voldoende elektrische veldsterkte en verdeling in prefrontale hersengebieden van interesse (dwz dorsolaterale prefrontale cortex) laten zien. Bovendien is het Flow-apparaat goedgekeurd in het Verenigd Koninkrijk, de Europese Unie en Brazilië (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) voor thuisgebruik bij patiënten met MDD.

Het onderzoeksteam zal bestaan ​​uit 2 afzonderlijke groepen: (1) niet-geblindeerde "sessiesupervisors", die een eerste trainingssessie ter plaatse aan de deelnemers zullen aanbieden en op afstand beschikbaar zullen zijn voor begeleide begeleiding voor de volgende online thuisgebaseerde sessies; (2) geblindeerde klinische beoordelaars, die de deelnemers wekelijks online evalueren tot het eindpunt van de studie, terwijl ze patiënten kunnen doorverwijzen naar evaluatie ter plaatse, indien dit nodig wordt geacht.

Voor het verzamelen van gegevens zullen de onderzoekers REDCap (Research Electronic Data Capture) gebruiken, gemaakt aan de Vanderbilt University (Tennessee, VS) met ondersteuning van de NIH. REDCap is een gratis bronsoftware die offline en online werkt en draait op tablets, smartphones en computers, en is ontworpen om online enquêtes en databases te bouwen en te beheren, ter vervanging van papieren notitieboekjes. Het heeft ook tools die dynamisch gegevensbeheer en onderzoek naar gegevenskwaliteit mogelijk maken. REDCap kan in verschillende omgevingen worden geïnstalleerd om te voldoen aan normen zoals HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (laag, gemiddeld, hoog), Braziliaanse regelgeving (LGPD) en internationale normen.

Periodiek worden de gegevens geëxporteerd en offline opgeslagen op met een wachtwoord beveiligde externe HD's en flashdrives. De toegang tot REDCap wordt beperkt met behulp van individuele gebruikersnamen en wachtwoorden. Geen enkele gebruiker heeft toestemming om de gegevens te wijzigen of te exporteren (behalve voor het genereren van beveiligingskopieën) tijdens de proefperiode. Als gegevenseditie nodig is (bijvoorbeeld onjuiste invoer), wordt een nieuwe gegevensversie gegenereerd. Alle wijzigingen in de gegevens worden gemeld.

Voor gegevensbeheer en kwaliteitscontrole huurden de onderzoekers een IT-specialist in voor technische ondersteuning van het project. Gegevens worden gecodeerd volgens een eerder ontwikkelde datadictionary. De kwaliteit van de gegevensverzameling zal worden gecontroleerd door middel van willekeurige gegevenskwaliteitscontroles op consistentie (bijv. depressiescores die compatibel zijn in verschillende schalen) en volledigheid (afwezigheid of weinig gevallen van ontbrekende gegevens). De onderzoekers hebben ook toegang tot een online dashboard, dat op afstand controleert of deelnemers zich aan het onderzoeksprotocol houden.

Als deblindering nodig is, heeft de PI speciale codes voor de procedure, terwijl hij de reden voor deblindering moet specificeren, namelijk: een toename ≥ 25% ten opzichte van baselinescores op de Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (versie met 17 items) op 2 opeenvolgende klinische evaluaties, ontwikkeling van zelfmoordgedachten, ernstige klinische en psychiatrische bijwerkingen, ontwikkeling van hypo(manie) en/of psychotische symptomen, lage therapietrouw (2 klinische evaluaties missen of niet voldoen aan ten minste 75% van de tDCS-sessies thuis) of intrekking van de toestemming van de patiënt.

Voor de berekeningen van de steekproefomvang werden basislijndepressiescores en standaarddeviatie (SD) van 25 (± 5) op de HDRS-17 gebruikt, gelijkelijk verdeeld over groepen, op basis van eerdere onderzoeken. Bovendien zijn de onderzoekers van mening dat: (1) placebo-effecten in de double-sham-arm invloed zullen hebben op basislijndepressiescores die gelijk zijn aan 1 effectgrootte (ES) in SD-eenheden (ES = verschil in gemiddelde verandering gedeeld door SD); (2) de "ptES-only"-arm zal dezelfde placebo-effecten hebben als de dubbele sham-arm (ES = 1), plus een behandelingsrespons van ES = 0,4; en (3) de "dubbel-actieve" arm zal placebo-effecten hebben (ES = 1) plus een grotere respons van ES = 0,8. Daarom werden waarschijnlijke eindpuntscores van 20, 18 en 16 gebruikt voor respectievelijk "dubbel-sham", "ptES-only" en "dubbel-actief". De effectgroottes zijn ook gekozen op basis van de resultaten van eerdere onderzoeken en gezien het feit dat tDCS en online gedragstherapieën kleine tot matige effectgroottes hebben.

De steekproefomvang per arm werd berekend op basis van het kleinste detecteerbare groepsverschil (ES tDCS vs. combinatie = -0,4, ES-sham versus tDCS = -0,4). Significantieniveaus werden Bonferroni-gecorrigeerd voor 3-weg paarsgewijze vergelijkingen (α = 0,05/3) om het familiegewijze foutenpercentage te beheersen, terwijl er nog steeds meer anticonservatieve aanpassing in de uiteindelijke analyse mogelijk is. Uitval werd verondersteld monotoon toe te nemen (Weibull) en gelijk verdeeld over de behandelingsarmen. De onderzoekers verkregen in totaal n = 210 deelnemers, uitgaande van een uitvalpercentage van 10% (dus 70 personen per arm).

Resultaten worden als statistisch significant beschouwd als een tweezijdige p<0,0167 (Bonferroni-gecorrigeerd) wordt verkregen. Voor de analyse van de co-primaire uitkomsten zal een lineair mixed-effect model (LLM) worden gebruikt, gebruikmakend van een regressieve covariantiestructuur van de eerste orde, die alle waargenomen variabelen omvat zonder de noodzaak om ontbrekende gegevens toe te voegen. De afhankelijke variabele is scoreverandering op de HDRS-17. Onafhankelijke variabelen zijn tijd (alle waarnemingen tot week 6) en groep ("dubbel actief", "alleen ptES" en "dubbel schijnvertoning"). De onderzoekers zullen de statistische significantie testen tussen de paarsgewijze vergelijkingen volgens onze primaire hypothesen. De onderzoekers zullen een intention-to-treat (ITT) benadering hanteren. Voor de analyse van de secundaire uitkomsten zullen lineaire mixed-effects modellen worden gebruikt analoog aan de analyse voor de primaire uitkomsten. Binaire uitkomsten (respons en remissie) zullen worden gemodelleerd met behulp van gemengde logistische regressie op elk tijdstip. Verbetering in andere depressieve domeinen zal worden geëvalueerd aan de hand van dezelfde beschreven lineaire hiërarchische modellen.