Bærbar transkraniel elektrisk stimulering og internetbaseret adfærdsterapi til undersøgelse af svær depression (PSYLECT)

Major depressiv lidelse (MDD) er en udbredt, invaliderende og kronisk psykisk lidelse, karakteriseret ved hyppige tilbagefald og modstand mod førstelinjebehandlinger: antidepressiva og kognitiv adfærdsterapi på stedet (CBT) er forbundet med seponering på grund af bivirkninger og logistisk. hhv.

Ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker (NIBS), såsom repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) og transkraniel elektrisk stimulation (tES) (hvoraf det mest undersøgte format er transkraniel jævnstrømsstimulering - tDCS), anses for sikre og tolerable indgreb for MDD. Mens rTMS allerede er godkendt af FDA til MDD, involverer det daglige besøg på eksterne faciliteter og er dyrt.

tES, på den anden side, er på den anden side billigere end rTMS og bærbar, selv om den ikke har kunnet bevise ikke-underlegenhed i forhold til et konventionelt antidepressivum (escitalopram 20 mg/dag) i et tidligere forsøg. Derfor kunne tES være egnet til hjemmebrug under fjernopsyn af uddannet klinisk personale, især som en tilføjelsesintervention til MDD. I dette scenarie har nyere pilotforsøg foreslået en mulig kombineret effekt af tES med psykologiske interventioner, baseret på en mekanisme kendt som "funktionel målretning", det vil sige at bruge to eller flere interventioner til at engagere det samme hjerneområde af interesse.

PSYLECT-studiet er et parallelt, 3-armet, randomiseret, dobbelt-blindt, sham-kontrolleret, enkeltcenter klinisk forsøg med digitale funktioner, udviklet til at vurdere effektiviteten, tolerabiliteten, sikkerheden og anvendeligheden af: (1) aktive bærbare tES (ptES) + aktiv internetbaseret adfærdsterapi (iBT) ("dobbelt aktiv"), (2) aktiv ptES + sham iBT ("kun ptES") og (3) sham ptES + sham iBT ("double-sham") "), til behandling af MDD hos voksne i 6 uger.

Efterforskerne vil indskrive 210 voksne patienter (70 pr. arm) diagnosticeret med MDD i henhold til DSM-5-kriterier, uanset om de er i behandling med konventionelle antidepressiva, til at modtage enten: "dobbelt-aktive", "kun ptES" eller "dobbelt-sham". ", i løbet af 6 uger.

Brugen af ​​sham (placebo) er nødvendig for bedre at kunne estimere den kombinerede aktive behandlingseffekt, men patienter vil blive inviteret til at modtage de aktive behandlinger ved endpoint, i en åben 6-ugers crossover-fase, hvis de tidligere var randomiseret at modtage "double-sham", og viste ikke respons ved endepunktet (defineret ≥ 50 % reduktion i depressive symptomer). Desuden vil patienter, der blev randomiseret til "dobbelt-aktiv" eller "kun ptES" og viser respons ved endepunktet, blive inviteret til at deltage i en maksimal 6-måneders åben opfølgningsfase (inklusive de patienter, der reagerer på slutningen af ​​overgangsperioden). Dog vil deltagere, der blev randomiseret til "ptES-only", men ikke opnår respons, ikke være berettiget til open-label opfølgning, da det er usandsynligt, at de ville drage fordel af en fortsættelse.

Undersøgelsen har modtaget godkendelse af den etiske komité ved universitetet i Sao Paulo i overensstemmelse med retningslinjerne fra Helsinki-erklæringen. Forud for tilmeldingen vil deltagere og forskere modtage og i fællesskab underskrive et informeret samtykkedokument.

I denne undersøgelse præsenteres 3 co-primære hypoteser: (1) ændringer i depressionsscore i Hamilton Depression Rating Scale 17-item version (HDRS-17), fra baseline til endpoint, vil være større i "double active" sammenlignet til "ptES-only"-armen; (2) ændringer i depressionsscore (HDRS-17), fra baseline til endepunkt, vil være større i "double-active" sammenlignet med "double-sham"-armen; og (3) ændringer i depressionsscore (HDRS-17), fra baseline til endepunkt, vil være større i "ptES-only" sammenlignet med "double-sham"-armen.

De sekundære hypoteser er, at: (1) ændringer i depressionsscore vil være større i "double-active" sammenlignet med "ptES-only", i "double-active" sammenlignet med "double-sham" og "ptES-only" sammenlignet med "dobbelt-sham" arme, ved hjælp af yderligere depression-vurderingsskalaer; (2) respons (defineret som ≥ 50 % reduktion i HDRS-17) og remission (defineret som HDRS-17 ≤ 7) vil være større i "double active" versus "ptES-only", "double-active" versus "double" -sham" og "ptES-only" versus "double sham" arme; (3) reduktion i angstsymptom-score vil være større i "dobbelt-aktiv" sammenlignet med "ptES-only", "double-active" sammenlignet med "double-sham" og "ptES-only" sammenlignet med "double-sham" ; (4) den kliniske anvendelighed af "dobbelt aktiv"-protokollen vil blive betragtet som (meget) let af ≥ 80 % af modtagerne ifølge en Likert-skala; (5) alle tre protokoller vil være lige sikre og tolerable, ifølge tDCS Adverse Events Survey.

Før de udfører online hjemmebaserede sessioner, vil deltagerne modtage ordentlig træning på stedet med ptES-enheden og iBT-appen, og vil fra da af have fjernadgang til efterforskerne via en telefonlinje og e-mail til spørgsmål og håndtering af uønskede hændelser. I dette tilfælde kan patienter omdirigeres til forskningsinstitutionens kliniske faciliteter (inklusive dens akutmodtagelser), i tilfælde af kliniske og/eller psykiatriske bivirkninger, som vurderes at kræve onsite-evaluering og opfølgning. De førnævnte kliniske faciliteter er placeret på klinikkerne og universitetshospitalerne på University of Sao Paulo, Brasilien, som er henholdsvis tertiære og sekundære plejecentre og reference offentlige hospitaler i Sao Paulo byområde.

De ptES-enheder, der bruges i dette forsøg, er fremstillet af Flow Neuroscience (Malmö, Sverige), og består af et one-size-fits-all headset med cirkulære elektroder, med anoden placeret over den venstre præfrontale cortex og katoden over den højre præfrontale cortex. Enheden leveres med et sæt af 21 forseglede, saltvandsbefugtede engangssvampe, en elektrisk oplader og har forudindstillede og faste stimuleringsparametre. Denne enhed er tidligere blevet testet af efterforskerne i en computermodelleringsprocedure med simuleringer, der viser tilstrækkelig elektrisk feltstyrke og fordeling i præfrontale hjerneområder af interesse (dvs. dorsolateral præfrontal cortex). Ydermere er Flow-enheden godkendt i Storbritannien, Den Europæiske Union og Brasilien (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) til hjemmebrug hos patienter med MDD.

Efterforskernes team vil bestå af 2 separate grupper: (1) ublindede "sessionsvejledere", som vil tilbyde en indledende onsite træningssession til deltagerne og vil være tilgængelig eksternt for superviseret vejledning til de følgende online hjemmebaserede sessioner; (2) blindede kliniske evaluatorer, som vil evaluere deltagere online ugentligt indtil undersøgelsens endepunkt, mens de er i stand til at henvise patienter til onsite-evaluering, som det skønnes nødvendigt.

Til dataindsamling vil efterforskerne bruge REDCap (Research Electronic Data Capture), oprettet ved Vanderbilt University (Tennessee, USA) med NIH-støtte. REDCap er en gratis kildesoftware, der fungerer offline og online og kører på tablets, smartphones og computere og er designet til at bygge og administrere online undersøgelser og databaser, der erstatter papirnotesbøger. Det har også værktøjer, der tillader dynamisk datastyring og datakvalitetsundersøgelse. REDCap kan installeres i en række forskellige miljøer for at overholde sådanne standarder som HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (lav, moderat, høj), brasilianske regler (LGPD) og internationale standarder.

Periodisk vil dataene blive eksporteret og gemt offline i adgangskodebeskyttede eksterne HD'er og flashdrev. REDCap-adgang vil blive begrænset ved hjælp af individuelle brugernavne og adgangskoder. Ingen bruger vil have tilladelse til at ændre eller eksportere dataene (undtagen til at generere sikkerhedskopier) under prøveperioden. Hvis dataudgave er nødvendig (f.eks. forkert input), vil en ny dataversion blive genereret. Alle ændringer i dataene vil blive rapporteret.

Til datastyring og kvalitetskontrol hyrede efterforskerne en informationsteknologi (IT) specialist til teknisk support i projektet. Data vil blive kodet i henhold til en tidligere udviklet dataordbog. Kvaliteten af ​​dataindsamlingen vil blive overvåget af tilfældige datakvalitetstjek for konsistens (f.eks. depressionsscore, der er kompatible i forskellige skalaer) og fuldstændighed (fravær eller få tilfælde af manglende data). Efterforskerne vil også have adgang til et online dashboard, der fjernovervåger deltagernes overholdelse af studieprotokollen.

Hvis afblænding er nødvendig, har PI særlige koder for proceduren, mens den skal angive årsagen til afblænding, som er: en stigning ≥ 25 % fra baseline-score på Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17-element version) på 2. på hinanden følgende kliniske evalueringer, udvikling af selvmordstanker, alvorlige kliniske og psykiatriske bivirkninger, udvikling af hypo(mani) og/eller psykotiske symptomer, lav adhærens (mangler 2 kliniske evalueringer eller manglende overholdelse af mindst 75 % af tDCS-sessioner derhjemme) eller tilbagetrækning af patientens samtykke.

Til prøvestørrelsesberegningerne blev der anvendt baseline depressionsscore og standardafvigelse (SD) på 25 (±5) på HDRS-17, fordelt ligeligt mellem grupper, baseret på tidligere undersøgelser. Endvidere vurderer efterforskerne, at: (1) placebo-effekter i dobbelt-sham-armen vil påvirke baseline depressionsscore svarende til 1 effektstørrelse (ES) i SD-enheder (ES = forskel i gennemsnitlig ændring divideret med SD); (2) "ptES-only"-armen vil have de samme placebo-effekter til stede i dobbelt-sham-armen (ES = 1), plus et behandlingsrespons på ES = 0,4; og (3) den "dobbeltaktive" arm vil have placeboeffekter (ES = 1) plus en større respons på ES = 0,8. Derfor blev sandsynlige endepunktsscore på 20, 18 og 16 brugt for henholdsvis "dobbelt-sham", "ptES-only" og "double-active". Effektstørrelserne blev også valgt på baggrund af resultaterne fra tidligere forsøg og i betragtning af, at tDCS og online adfærdsterapier har små til moderate effektstørrelser.

Prøvestørrelse pr. arm blev beregnet baseret på den mindste påviselige gruppeforskel (ES tDCS vs. kombination = -0,4, ES sham vs. tDCS = -0,4). Signifikansniveauer blev Bonferroni korrigeret for 3-vejs parvise sammenligninger (α = 0,05/3) for at kontrollere familiemæssig fejlrate, samtidig med at det tillod mere antikonservativ justering i den endelige analyse. Frafald blev antaget at være monotont stigende (Weibull) og ligeligt fordelt mellem behandlingsarme. Efterforskerne opnåede i alt n = 210 deltagere, forudsat en nedslidningsrate på 10 % (derfor 70 personer pr. arm).

Resultater vil blive betragtet som statistisk signifikante, hvis der opnås en tosidet p<0,0167 (Bonferroni-korrigeret). Til analysen af ​​de co-primære resultater vil en lineær mixed-effect model (LLM) blive anvendt, ved hjælp af en førsteordens regressiv kovariansstruktur, som inkluderer alle observerede variabler uden behov for at imputere manglende data. Den afhængige variabel er scoreændring på HDRS-17. Uafhængige variabler er tid (alle observationer indtil uge 6) og gruppe ("dobbelt-aktiv", "kun ptES" og "dobbelt-sham"). Efterforskerne vil teste den statistiske signifikans mellem de parvise sammenligninger i henhold til vores primære hypoteser. Efterforskerne vil anvende en intention-to-treat (ITT) tilgang. Til analysen af ​​de sekundære resultater vil lineære blandede effekter modeller blive anvendt analogt med analysen for de primære resultater. Binære resultater (respons og remission) vil blive modelleret ved hjælp af blandet logistisk regression på hvert tidspunkt. Forbedring i andre depressive domæner vil blive evalueret ved hjælp af de samme lineære hierarkiske modeller beskrevet.