Tragbare transkranielle Elektrostimulation und internetbasierte Verhaltenstherapie für schwere Depressionsstudie (PSYLECT)

Die Major Depression (MDD) ist eine weit verbreitete, schwächende und chronische psychische Störung, die durch häufige Rückfälle und Resistenz gegen Erstbehandlungen gekennzeichnet ist: Antidepressiva und kognitive Verhaltenstherapie (CBT) vor Ort sind mit einem Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen und logistischen Problemen verbunden Belastungen bzw.

Nicht-invasive Hirnstimulationstechniken (NIBS), wie die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkranielle Elektrostimulation (tES) (von denen das am häufigsten untersuchte Format die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist), gelten als sichere und verträgliche Interventionen MDD. Während rTMS bereits von der FDA für MDD zugelassen ist, erfordert es tägliche Besuche bei externen Einrichtungen und ist kostspielig.

tES hingegen ist kostengünstiger als rTMS und tragbar, auch wenn in einem früheren Versuch nicht nachgewiesen werden konnte, dass es einem herkömmlichen Antidepressivum (Escitalopram 20 mg/Tag) nicht unterlegen ist. Daher könnte tES für den Heimgebrauch unter Fernüberwachung durch geschultes klinisches Personal geeignet sein, insbesondere als Zusatzintervention bei MDD. In diesem Szenario deuten aktuelle Pilotversuche auf eine mögliche kombinierte Wirkung von tES mit psychologischen Interventionen hin, basierend auf einem Mechanismus, der als „funktionales Targeting“ bekannt ist, d.

Bei der PSYLECT-Studie handelt es sich um eine parallele, dreiarmige, randomisierte, doppelblinde, scheinkontrollierte, monozentrische klinische Studie mit digitalen Funktionen, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit, Verträglichkeit, Sicherheit und Benutzerfreundlichkeit von: (1) aktiven tragbaren tES zu bewerten (ptES) + aktive internetbasierte Verhaltenstherapie (iBT) („doppelt aktiv“), (2) aktive ptES + Schein-iBT („ptES-only“) und (3) Schein-ptES + Schein-iBT („doppelter Schein“) ") zur Behandlung von MDD bei Erwachsenen über einen Zeitraum von 6 Wochen.

Die Forscher werden 210 erwachsene Patienten (70 pro Arm) einschließen, bei denen gemäß den DSM-5-Kriterien MDD diagnostiziert wurde, unabhängig davon, ob sie mit konventionellen Antidepressiva behandelt werden, und erhalten entweder „doppelt aktiv“, „nur ptES“ oder „doppelte Scheintherapie“. ", während 6 Wochen.

Die Verwendung von Scheinmedikamenten (Placebo) ist notwendig, um den kombinierten aktiven Behandlungseffekt besser abschätzen zu können. Allerdings werden Patienten eingeladen, die aktiven Behandlungen am Endpunkt in einer offenen 6-wöchigen Crossover-Phase zu erhalten, wenn sie zuvor randomisiert wurden „Double-Sham“ zu erhalten und zeigte am Endpunkt keine Reaktion (definierte ≥ 50 % Reduktion der depressiven Symptome). Darüber hinaus werden Patienten, die nach dem Zufallsprinzip entweder „doppelaktiv“ oder „nur ptES“ zugeordnet wurden und am Endpunkt ansprechen, zur Teilnahme an einer maximal 6-monatigen offenen Nachbeobachtungsphase eingeladen (einschließlich der Patienten, die am Endpunkt ansprechen). Ende der Übergangsperiode). Allerdings sind Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der „nur ptES“-Studie zugeteilt wurden, aber kein Ansprechen erzielen, nicht für eine offene Nachbeobachtung geeignet, da es unwahrscheinlich ist, dass sie von einer Fortsetzung profitieren würden.

Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Sao Paulo gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki genehmigt. Vor der Einschreibung erhalten Teilnehmer und Forscher eine Einverständniserklärung und unterzeichnen diese gemeinsam.

In dieser Studie werden drei koprimäre Hypothesen vorgestellt: (1) Die Veränderungen der Depressionswerte in der 17-Punkte-Version der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt werden im Vergleich zu „doppelt aktiv“ größer sein zum „nur ptES“-Arm; (2) Veränderungen der Depressionswerte (HDRS-17) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt werden im „doppelt aktiven“ Arm größer sein als im „doppelten Schein“-Arm; und (3) die Veränderungen der Depressionswerte (HDRS-17) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt werden im „nur ptES“-Arm größer sein als im „Double-Sham“-Arm.

Die sekundären Hypothesen lauten: (1) Die Veränderungen in den Depressionswerten werden bei „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „nur ptES“, bei „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „doppelt schein“ und bei „nur ptES“ größer sein. im Vergleich zu „Double-Sham“-Armen, unter Verwendung zusätzlicher Depressionsbewertungsskalen; (2) Ansprechen (definiert als ≥ 50 % Reduktion bei HDRS-17) und Remission (definiert als HDRS-17 ≤ 7) sind bei „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „nur ptES“, „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „doppelt“ größer -sham“ und „ptES-only“ versus „double sham“-Arme; (3) Die Verringerung der Angstsymptomwerte wird bei „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „nur ptES“, bei „doppelt aktiv“ im Vergleich zu „doppelter Scheinbehandlung“ und bei „nur ptES“ im Vergleich zu „doppelter Scheinbehandlung“ größer sein. ; (4) die klinische Anwendbarkeit des „doppelt aktiven“ Protokolls wird gemäß einer Likert-Skala von ≥ 80 % der Empfänger als (sehr) einfach angesehen; (5) Laut der tDCS-Umfrage zu unerwünschten Ereignissen sind alle drei Protokolle gleichermaßen sicher und verträglich.

Vor der Durchführung von Online-Sitzungen zu Hause erhalten die Teilnehmer eine ordnungsgemäße Vor-Ort-Schulung mit dem ptES-Gerät und der iBT-App und haben von da an über eine Telefonleitung und E-Mail Fernzugriff auf die Ermittler für Fragen und die Bewältigung unerwünschter Ereignisse. In diesem Fall können Patienten im Falle klinischer und/oder psychiatrischer unerwünschter Ereignisse, die eine Beurteilung und Nachsorge vor Ort erfordern, an die klinischen Einrichtungen der Forschungseinrichtung (einschließlich der Notaufnahmen) weitergeleitet werden. Die oben genannten klinischen Einrichtungen befinden sich in den Kliniken und Universitätskliniken der Universität von Sao Paulo, Brasilien, die jeweils tertiäre und sekundäre Versorgungszentren sind und öffentliche Referenzkrankenhäuser im Stadtgebiet von Sao Paulo sind.

Die in dieser Studie verwendeten ptES-Geräte werden von Flow Neuroscience (Malmö, Schweden) hergestellt und bestehen aus einem Einheits-Headset mit kreisförmigen Elektroden, wobei die Anode über dem linken präfrontalen Kortex und die Kathode über dem rechten präfrontalen Kortex positioniert ist Kortex. Das Gerät wird mit einem Satz von 21 versiegelten, mit Kochsalzlösung befeuchteten Einwegschwämmen, einem elektrischen Ladegerät und voreingestellten sowie festen Stimulationsparametern geliefert. Dieses Gerät wurde zuvor von den Forschern in einem Computermodellierungsverfahren getestet, wobei Simulationen eine ausreichende elektrische Feldstärke und -verteilung in interessierenden präfrontalen Gehirnbereichen (d. h. dorsolateraler präfrontaler Kortex) zeigten. Darüber hinaus wurde das Flow-Gerät im Vereinigten Königreich, in der Europäischen Union und in Brasilien (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) für den Heimgebrauch bei Patienten mit MDD zugelassen.

Das Ermittlerteam besteht aus zwei getrennten Gruppen: (1) nicht verblindeten „Sitzungsleitern“, die den Teilnehmern eine erste Schulung vor Ort anbieten und aus der Ferne für beaufsichtigte Anleitungen für die folgenden Online-Sitzungen zu Hause zur Verfügung stehen; (2) verblindete klinische Gutachter, die die Teilnehmer bis zum Studienendpunkt wöchentlich online bewerten und Patienten bei Bedarf an eine Vor-Ort-Bewertung verweisen können.

Zur Datenerfassung verwenden die Forscher REDCap (Research Electronic Data Capture), das an der Vanderbilt University (Tennessee, USA) mit Unterstützung des NIH erstellt wurde. REDCap ist eine Free-Source-Software, die im Offline- und Online-Modus funktioniert und auf Tablets, Smartphones und Computern läuft. Sie wurde entwickelt, um Online-Umfragen und -Datenbanken zu erstellen und zu verwalten und Papiernotizbücher zu ersetzen. Es verfügt außerdem über Tools, die eine dynamische Datenverwaltung und Datenqualitätsprüfung ermöglichen. REDCap kann in einer Vielzahl von Umgebungen installiert werden, um Standards wie HIPAA, 21 CFR Teil 11, FISMA (niedrig, mittel, hoch), brasilianische Vorschriften (LGPD) und internationale Standards einzuhalten.

In regelmäßigen Abständen werden die Daten exportiert und offline auf passwortgeschützten externen Festplatten und Flash-Laufwerken gespeichert. Der REDCap-Zugriff wird durch individuelle Benutzernamen und Passwörter eingeschränkt. Während der Testversion hat kein Benutzer die Berechtigung, die Daten zu ändern oder zu exportieren (mit Ausnahme der Erstellung von Sicherheitskopien). Wenn eine Datenbearbeitung erforderlich ist (z. B. falsche Eingabe), wird eine neue Datenversion generiert. Alle Änderungen der Daten werden gemeldet.

Für das Datenmanagement und die Qualitätskontrolle stellten die Forscher einen Spezialisten für Informationstechnologie (IT) zur technischen Unterstützung des Projekts ein. Die Daten werden gemäß einem zuvor entwickelten Datenwörterbuch codiert. Die Qualität der Datenerhebung wird durch stichprobenartige Datenqualitätsprüfungen auf Konsistenz (z. B. Kompatibilität der Depressionswerte in verschiedenen Skalen) und Vollständigkeit (Fehlen oder wenige Fälle fehlender Daten) überwacht. Die Ermittler haben außerdem Zugriff auf ein Online-Dashboard, das die Einhaltung des Studienprotokolls durch die Teilnehmer aus der Ferne überwacht.

Wenn eine Entblindung erforderlich ist, verfügt der PI über spezielle Codes für das Verfahren und muss dabei den Grund für die Entblindung angeben. Diese sind: eine Steigerung von ≥ 25 % gegenüber den Ausgangswerten auf der Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17-Punkte-Version) auf 2 aufeinanderfolgende klinische Bewertungen, Entwicklung von Suizidgedanken, schwerwiegende klinische und psychiatrische unerwünschte Ereignisse, Entwicklung von Hypomanie und/oder psychotischen Symptomen, geringe Adhärenz (fehlende 2 klinische Bewertungen oder Nichteinhaltung von mindestens 75 % der tDCS-Sitzungen zu Hause) oder Widerruf der Einwilligung des Patienten.

Für die Berechnungen der Stichprobengröße wurden basierend auf früheren Studien Ausgangswerte für Depressionen und eine Standardabweichung (SD) von 25 (±5) auf dem HDRS-17 verwendet, die gleichmäßig auf die Gruppen verteilt waren. Darüber hinaus gehen die Forscher davon aus, dass: (1) Placebo-Effekte im Doppel-Schein-Arm Auswirkungen auf die Baseline-Depressionswerte haben, die einer Effektgröße (ES) in SD-Einheiten entsprechen (ES = Differenz der mittleren Veränderung dividiert durch SD); (2) der „nur ptES“-Arm hat die gleichen Placeboeffekte wie der Doppel-Schein-Arm (ES = 1), plus ein Behandlungsansprechen von ES = 0,4; und (3) der „doppelt aktive“ Arm wird Placeboeffekte (ES = 1) plus eine größere Reaktion von ES = 0,8 haben. Daher wurden wahrscheinliche Endpunktwerte von 20, 18 und 16 für „Double-Sham“, „ptES-only“ und „Double-Active“ verwendet. Die Effektgrößen wurden ebenfalls auf der Grundlage der Ergebnisse früherer Studien und unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewählt, dass tDCS und Online-Verhaltenstherapien kleine bis mittlere Effektgrößen aufweisen.

Die Probengröße pro Arm wurde basierend auf dem kleinsten erkennbaren Gruppenunterschied berechnet (ES tDCS vs. Kombination = -0,4, ES-Schein vs. tDCS = -0,4). Die Signifikanzniveaus wurden Bonferroni-korrigiert für paarweise 3-Wege-Vergleiche (α = 0,05/3), um die familienbezogene Fehlerrate zu kontrollieren und gleichzeitig in der endgültigen Analyse immer noch eine antikonservative Anpassung zu ermöglichen. Es wurde davon ausgegangen, dass die Zahl der Studienabbrecher monoton zunimmt (Weibull) und gleichmäßig auf die Behandlungsarme verteilt ist. Die Forscher ermittelten eine Gesamtzahl von n = 210 Teilnehmern unter der Annahme einer Fluktuationsrate von 10 % (also 70 Personen pro Arm).

Ergebnisse gelten als statistisch signifikant, wenn ein zweiseitiger p<0,0167 (Bonferroni-korrigiert) erhalten wird. Für die Analyse der co-primären Ergebnisse wird ein lineares Mixed-Effect-Modell (LLM) verwendet, das eine regressive Kovarianzstruktur erster Ordnung verwendet, die alle beobachteten Variablen einbezieht, ohne dass fehlende Daten imputiert werden müssen. Die abhängige Variable ist die Bewertungsänderung beim HDRS-17. Unabhängige Variablen sind Zeit (alle Beobachtungen bis Woche 6) und Gruppe („double-active“, „ptES-only“ und „double-sham“). Die Forscher werden die statistische Signifikanz zwischen den paarweisen Vergleichen gemäß unseren Primärhypothesen testen. Die Ermittler werden einen Intention-to-Treat-Ansatz (ITT) anwenden. Für die Analyse der sekundären Endpunkte werden analog zur Analyse der primären Endpunkte lineare Mixed-Effects-Modelle eingesetzt. Binäre Ergebnisse (Reaktion und Remission) werden zu jedem Zeitpunkt mithilfe einer gemischten logistischen Regression modelliert. Die Verbesserung in anderen depressiven Bereichen wird anhand derselben beschriebenen linearen hierarchischen Modelle bewertet.