Kannettava transkraniaalinen sähköstimulaatio ja Internet-pohjainen käyttäytymisterapia vakavan masennuksen tutkimukseen (PSYLECT)

Masennushäiriö (MDD) on yleinen, heikentävä ja krooninen mielenterveyshäiriö, jolle on tunnusomaista toistuva uusiutuminen ja vastustuskyky ensilinjan hoidoille: masennuslääkkeet ja paikan päällä annettava kognitiivis-käyttäytymisterapia (CBT) liittyvät hoidon lopettamiseen sivuvaikutusten vuoksi ja logistiikan vuoksi. vastaavasti rasitteita.

Ei-invasiivisia aivostimulaatiotekniikoita (NIBS), kuten toistuvaa transkraniaalista magneettistimulaatiota (rTMS) ja transkraniaalista sähköstimulaatiota (tES) (joista laajimmin tutkittu muoto on transkraniaalinen tasavirtastimulaatio – tDCS), pidetään turvallisina ja siedettävinä interventioina MDD. Vaikka FDA on jo hyväksynyt rTMS:n MDD:lle, se sisältää päivittäisiä vierailuja ulkopuolisiin tiloihin ja on kallista.

Toisaalta tES on halvempi kuin rTMS ja kannettava, vaikka se ei onnistunut osoittamaan, että se ei ole huonompi kuin perinteinen masennuslääke (escitalopraami 20 mg/vrk) edellisessä tutkimuksessa. Siksi tES voisi sopia kotikäyttöön koulutetun kliinisen henkilökunnan etävalvonnassa, erityisesti MDD:n lisätoimenpiteenä. Tässä skenaariossa viimeaikaiset pilottikokeet ovat ehdottaneet tES:n mahdollista yhdistettyä vaikutusta psykologisiin interventioihin, jotka perustuvat mekanismiin, joka tunnetaan nimellä "funktionaalinen kohdistus", eli käyttämällä kahta tai useampaa interventiota saman kiinnostuksen kohteena olevan aivoalueen aktivoimiseksi.

PSYLECT-tutkimus on rinnakkainen, 3-haarainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, valekontrolloitu, yhden keskuksen kliininen tutkimus, jossa on digitaalisia ominaisuuksia ja jonka tarkoituksena on arvioida: (1) aktiivisen kannettavan tES:n tehoa, siedettävyyttä, turvallisuutta ja käytettävyyttä. (ptES) + aktiivinen Internet-pohjainen käyttäytymisterapia (iBT) ("double aktiivinen"), (2) aktiivinen ptES + vale iBT ("vain ptES") ja (3) vale ptES + vale iBT ("double-sham") "), MDD:n hoitoon aikuisilla 6 viikon ajan.

Tutkijat rekisteröivät 210 aikuista potilasta (70 per käsi), joilla on diagnosoitu MDD DSM-5-kriteerien mukaan, riippumatta siitä, he saavat hoitoa tavanomaisilla masennuslääkkeillä, saamaan joko "kaksoisaktiivisen", "ainoastaan ​​ptES:n" tai "kaksoishuijauksen". ", 6 viikon aikana.

Huijauksen (plasebon) käyttö on välttämätöntä yhdistetyn aktiivisen hoidon vaikutuksen arvioimiseksi paremmin, mutta potilaat kutsutaan saamaan aktiiviset hoidot päätepisteessä, avoimessa 6 viikon risteytysvaiheessa, jos heidät on aiemmin satunnaistettu. saada "double-sham" ja ei osoittanut vastetta päätepisteessä (määritelty ≥ 50 %:n väheneminen masennusoireissa). Lisäksi potilaat, jotka on satunnaistettu "kaksoisaktiiviseen" tai "vain ptES-hoitoon" ja jotka osoittavat vasteen päätepisteessä, kutsutaan osallistumaan enintään 6 kuukauden avoimeen seurantavaiheeseen (mukaan lukien ne potilaat, jotka reagoivat jakojakson lopussa). Osallistujat, jotka satunnaistettiin "vain ptES-only" -ryhmään, mutta eivät saa vastausta, eivät kuitenkaan ole oikeutettuja avoimeen seurantaan, koska on epätodennäköistä, että he hyötyisivät jatkosta.

Tutkimus on saanut São Paulon yliopiston eettisen toimikunnan hyväksynnän Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisesti. Ennen ilmoittautumista osallistujat ja tutkijat saavat ja allekirjoittavat yhdessä tietoisen suostumusasiakirjan.

Tässä tutkimuksessa esitetään kolme ensisijaista hypoteesia: (1) muutokset masennuksen pisteissä Hamilton Depression Rating Scale 17-item -versiossa (HDRS-17) lähtötasosta päätepisteeseen, ovat suurempia "kaksoisaktiivisessa" verrattuna. "vain ptES" -varteen; (2) muutokset masennuspisteissä (HDRS-17), lähtötilanteesta päätepisteeseen, ovat suurempia "kaksoisaktiivisessa" suhteessa "kaksois-huijauksessa"; ja (3) muutokset masennuspisteissä (HDRS-17), lähtötilanteesta päätepisteeseen, ovat suurempia "vain ptES-ryhmässä" verrattuna "kaksois-huijaushaaraan".

Toissijaiset hypoteesit ovat seuraavat: (1) muutokset masennuspisteissä ovat suurempia "kaksoisaktiivisissa" verrattuna "ainoastaan ​​ptES:ssä", "kaksoisaktiivisissa" verrattuna "kaksoishuijauksiin" ja "vain ptES-arvoihin". verrattuna "kaksois-huijaukseen" käyttämällä ylimääräisiä masennuksen arviointiasteikkoja; (2) vaste (määritelty ≥ 50 %:n vähennykseksi HDRS-17:ssä) ja remissio (määritelty HDRS-17:ksi ≤ 7) ovat suurempia "double active" verrattuna "vain ptES", "double-active" verrattuna "double" -sham" ja "ptES-only" vs. "kaksoishuijaus" käsivarret; (3) Ahdistuneisuusoireiden pistemäärän lasku on suurempi "kaksoisaktiivisissa" verrattuna "vain ptES:iin", "kaksoisaktiivisissa" verrattuna "kaksoishuijauksiin" ja "vain ptES-pisteissä" verrattuna "kaksoishuijaukseen" ; (4) ≥ 80 % vastaanottajista pitää "kaksoisaktiivisen" protokollan kliinistä käytettävyyttä (erittäin) helppona Likert-asteikon mukaan; (5) tDCS Adverse Events Surveyn mukaan kaikki kolme protokollaa ovat yhtä turvallisia ja siedettäviä.

Ennen online-kotiistuntojen suorittamista osallistujat saavat asianmukaisen paikan päällä koulutuksen ptES-laitteella ja iBT-sovelluksella, ja siitä lähtien heillä on etäyhteys tutkijoihin puhelinlinjan ja sähköpostin kautta kysymyksiä ja haittatapahtumien hallintaa varten. Tässä tapauksessa potilaat voidaan ohjata tutkimuslaitoksen kliinisiin tiloihin (mukaan lukien sen päivystysosasto), jos kliinisiä ja/tai psykiatrisia haittatapahtumia katsotaan tarvitsevan paikan päällä arvioitavaksi ja seurannaksi. Edellä mainitut kliiniset tilat sijaitsevat Brasilian Sao Paulon yliopiston klinikoissa ja yliopistollisissa sairaaloissa, jotka ovat vastaavasti korkea-asteen ja toissijaisia ​​hoitokeskuksia ja referenssisairaaloita Sao Paulon kaupungin alueella.

Tässä kokeessa käytetyt ptES-laitteet on valmistanut Flow Neuroscience (Malmö, Ruotsi), ja ne koostuvat yhden koon kuulokemikrofonista, jossa on pyöreät elektrodit. Anodi on sijoitettu vasemman prefrontaalin aivokuoren päälle ja katodi oikean eturintaman päälle. aivokuori. Laitteen mukana tulee 21 suljettua, suolaliuoksella kostutettua kertakäyttöistä sientä, sähkölaturi, ja siinä on esiasetetut ja kiinteät stimulaatioparametrit. Tutkijat ovat aiemmin testanneet tätä laitetta tietokonemallinnusmenettelyssä simulaatioilla, jotka näyttävät riittävän sähkökentän voimakkuuden ja jakautumisen kiinnostavilla prefrontaalisilla aivoalueilla (eli dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa). Lisäksi Flow-laite on hyväksytty Isossa-Britanniassa, Euroopan unionissa ja Brasiliassa (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) kotikäyttöön MDD-potilailla.

Tutkijoiden ryhmä koostuu kahdesta erillisestä ryhmästä: (1) sokeamattomat "istunnonvalvojat", jotka tarjoavat osallistujille alustavan paikan päällä tapahtuvan koulutuksen ja ovat etäkäytössä valvottuja ohjeita varten seuraavissa online-kotiistunnoissa; (2) sokkoutuneet kliiniset arvioijat, jotka arvioivat osallistujia verkossa viikoittain tutkimuksen päätepisteeseen asti, samalla kun he voivat ohjata potilaat paikan päällä tehtävään arviointiin tarpeen mukaan.

Tiedonkeruussa tutkijat käyttävät REDCapia (Research Electronic Data Capture), joka on luotu Vanderbiltin yliopistossa (Tennessee, USA) NIH:n tuella. REDCap on ilmaisen lähdekoodin ohjelmisto, joka toimii offline- ja online-tilassa ja toimii tableteilla, älypuhelimilla ja tietokoneilla. Se on suunniteltu rakentamaan ja hallitsemaan online-kyselyjä ja tietokantoja, jotka korvaavat paperimuistikirjoja. Siinä on myös työkaluja, jotka mahdollistavat dynaamisen tiedonhallinnan ja tietojen laadun tarkastelun. REDCap voidaan asentaa erilaisiin ympäristöihin sellaisten standardien, kuten HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (matala, kohtalainen, korkea), Brazlian säännösten (LGPD) ja kansainvälisten standardien noudattamiseksi.

Ajoittain tiedot viedään ja tallennetaan offline-tilassa salasanasuojatuille ulkoisille HD-levyille ja flash-asemille. REDCapin pääsyä rajoitetaan yksittäisillä käyttäjätunnuksilla ja salasanoilla. Kenelläkään käyttäjällä ei ole lupaa muokata tai viedä tietoja (lukuun ottamatta suojauskopioiden luomista) kokeilun aikana. Jos tietojen muokkaus on tarpeen (esim. virheellinen syöttö), luodaan uusi dataversio. Kaikki tietojen muutokset raportoidaan.

Tiedonhallintaa ja laadunvalvontaa varten tutkijat palkkasivat tietotekniikan (IT) asiantuntijan antamaan hankkeen teknistä tukea. Tiedot koodataan aiemmin kehitetyn tietosanakirjan mukaan. Tiedonkeruun laatua seurataan satunnaisilla tietojen laatutarkastuksilla johdonmukaisuuden (esim. eri asteikkojen yhteensopivia masennuspisteitä) ja täydellisyyden (tietojen puuttuminen tai muutama puuttuva tapaus) varalta. Tutkijoilla on myös pääsy online-hallintapaneeliin, joka valvoo etänä osallistujien noudattamista tutkimusprotokollasta.

Jos sokeuden poistaminen on tarpeen, PI:llä on erityiset koodit toimenpiteelle, mutta sen on määritettävä sokeuden poistamisen syy, jotka ovat: nousu ≥ 25 % peruspisteistä Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17-osainen versio) 2. peräkkäiset kliiniset arvioinnit, itsemurha-ajatusten kehittyminen, vakavat kliiniset ja psykiatriset haittatapahtumat, hypo(manian) ja/tai psykoottisten oireiden kehittyminen, alhainen hoitoon sitoutuminen (kaksi kliinistä arviointia puuttuu tai vähintään 75 % tDCS-istunnoista ei noudateta kotona) tai potilaan suostumuksen peruuttaminen.

Otoskoon laskennassa käytettiin HDRS-17:n perustason masennuspisteitä ja standardipoikkeamaa (SD) 25 (±5) jaettuna tasaisesti ryhmien kesken aikaisempien tutkimusten perusteella. Lisäksi tutkijat katsovat, että: (1) lumelääkkeen vaikutukset kaksois-huijaushaarassa vaikuttavat perustason masennuspisteisiin, jotka ovat yhtä suuret kuin 1 vaikutuksen koko (ES) SD-yksiköissä (ES = ero keskimääräisessä muutoksessa jaettuna SD:llä); (2) "vain ptES" -haaralla on samat lumevaikutukset kuin kaksinkertaisessa valehaarassa (ES = 1), plus hoitovaste ES = 0,4; ja (3) "kaksoisaktiivisella" haaralla on lumevaikutuksia (ES = 1) plus suurempi vaste ES = 0,8. Siksi todennäköisiä päätepistepisteitä 20, 18 ja 16 käytettiin vastaavasti "double-sham", "ptES-only" ja "double-active". Vaikutuskoot valittiin myös aikaisempien kokeiden tulosten perusteella ja ottaen huomioon, että tDCS:llä ja online-käyttäytymisterapialla on pieni tai kohtalainen vaikutus.

Näytteen koko käsiä kohti laskettiin pienimmän havaittavissa olevan ryhmäeron perusteella (ES tDCS vs. yhdistelmä = -0,4, ES-huijaus vs. tDCS = -0,4). Merkitystasot korjattiin Bonferroni-korjauksella 3-suuntaisilla parivertailuilla (α = 0,05/3) perhekohtaisen virhesuhteen hallitsemiseksi, mutta silti mahdollisti antikonservatiivisemman säädön lopullisessa analyysissä. Keskeytysten oletettiin lisääntyvän monotonisesti (Weibull) ja jakautuneen tasaisesti hoitoryhmien välillä. Tutkijat saivat yhteensä n = 210 osallistujaa olettaen 10 %:n poistumisasteeksi (siis 70 henkilöä per käsi).

Tuloksia pidetään tilastollisesti merkitsevinä, jos saadaan kaksipuolinen p < 0,0167 (Bonferroni-korjattu). Ensisijaisten yhteistulosten analysointiin käytetään lineaarista sekavaikutelmamallia (LLM), jossa käytetään ensimmäisen asteen regressiivistä kovarianssirakennetta, joka sisältää kaikki havaitut muuttujat ilman puuttuvien tietojen imputointia. Riippuva muuttuja on HDRS-17:n pistemäärän muutos. Riippumattomia muuttujia ovat aika (kaikki havainnot viikkoon 6 asti) ja ryhmä ("double-active", "ptES-only" ja "double-sham"). Tutkijat testaavat parivertailujen tilastollista merkitsevyyttä ensisijaisten hypoteesidemme mukaan. Tutkijat käyttävät intentio-to-treat (ITT) -lähestymistapaa. Toissijaisten tulosten analysointiin käytetään lineaarisia sekavaikutusmalleja, jotka ovat analogisia ensisijaisten tulosten analyysin kanssa. Binääritulokset (vaste ja remissio) mallinnetaan käyttämällä sekoitettua logistista regressiota kussakin ajankohdassa. Muiden masennusalueiden paranemista arvioidaan käyttämällä samoja kuvattuja lineaarisia hierarkkisia malleja.