Bärbar transkraniell elektrisk stimulering och internetbaserad beteendeterapi för studie av allvarlig depression (PSYLECT)

Major depressiv sjukdom (MDD) är en utbredd, försvagande och kronisk psykisk störning som kännetecknas av frekventa återfall och motstånd mot förstahandsbehandlingar: antidepressiva medel och kognitiv beteendeterapi på plats (KBT) är förknippade med avbrott på grund av biverkningar och logistiskt. bördor, respektive.

Icke-invasiva hjärnstimuleringstekniker (NIBS), såsom repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) och transkraniell elektrisk stimulering (tES) (av vilka det mest studerade formatet är transkraniell likströmsstimulering - tDCS), anses vara säkra och tolererbara interventioner för MDD. Även om rTMS redan är godkänt av FDA för MDD, innebär det dagliga besök på externa anläggningar och är kostsamt.

tES, å andra sidan, är, även om den misslyckats med att bevisa icke-underlägsenhet gentemot ett konventionellt antidepressivt medel (escitalopram 20 mg/dag) i en tidigare studie, billigare än rTMS och bärbar. Därför kan tES vara lämpligt för hemmabruk under fjärrövervakning av utbildad klinisk personal, särskilt som en tilläggsintervention för MDD. I det här scenariot har de senaste pilotförsöken föreslagit en möjlig kombinerad effekt av tES med psykologiska interventioner, baserat på en mekanism som kallas "funktionell inriktning", det vill säga att använda två eller flera interventioner för att engagera samma hjärnområde av intresse.

PSYLECT-studien är en parallell, 3-armad, randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad, klinisk studie med ett centrum, med digitala funktioner, utformad för att bedöma effektiviteten, tolerabiliteten, säkerheten och användbarheten av: (1) aktiva bärbara tES (ptES) + aktiv internetbaserad beteendeterapi (iBT) ("dubbel aktiv"), (2) aktiv ptES + sham iBT ("endast ptES") och (3) sham ptES + sham iBT ("dubbel-sham") "), för behandling av MDD, hos vuxna, under 6 veckor.

Utredarna kommer att registrera 210 vuxna patienter (70 per arm) som diagnostiserats med MDD enligt DSM-5-kriterier, oavsett om de är i behandling med konventionella antidepressiva medel, för att få antingen: "dubbelaktiva", "bara ptES" eller "dubbel-sham". ", under 6 veckor.

Användning av bluff (placebo) är nödvändig för att bättre kunna uppskatta den kombinerade aktiva behandlingseffekten, men patienter kommer att bjudas in att få de aktiva behandlingarna vid endpoint, i en öppen 6-veckors korsningsfas, om de tidigare var randomiserade för att få "double-sham", och visade inget svar vid endpoint (definierad ≥ 50 % minskning av depressiva symtom). Dessutom kommer patienter som randomiserades till "dubbel-aktiva" eller "bara ptES" och visar svar vid endpoint, att bjudas in att delta i en maximal 6-månaders öppen uppföljningsfas (inklusive de patienter som svarar vid slutet av övergångsperioden). Däremot kommer deltagare som randomiserades till "ptES-only", men som inte uppnår svar, inte vara berättigade till öppen uppföljning, eftersom det är osannolikt att de skulle tjäna på en fortsättning.

Studien har godkänts av Sao Paulos universitets etiska kommitté i enlighet med Helsingforsdeklarationens riktlinjer. Inför registreringen kommer deltagare och forskare att få och gemensamt underteckna ett informerat samtycke.

I denna studie presenteras 3 co-primära hypoteser: (1) förändringar i depressionspoäng i Hamilton Depression Rating Scale 17-item version (HDRS-17), från baslinje till endpoint, kommer att vara större i "dubbel aktiv" jämfört med till "ptES-only"-armen; (2) förändringar i depressionspoäng (HDRS-17), från baslinje till slutpunkt, kommer att vara större i den "dubbel aktiva" jämfört med "dubbelt sken"-armen; och (3) förändringar i depressionspoäng (HDRS-17), från baslinje till slutpunkt, kommer att vara större i "ptES-only" jämfört med "double-sham"-armen.

De sekundära hypoteserna är att: (1) förändringar i depressionspoäng kommer att vara större i "dubbel-aktiv" jämfört med "ptES-only", i "dubbel-aktiv" jämfört med "dubbel-sham" och "ptES-only" jämfört med "dubbla sken"-armar, med hjälp av ytterligare skalor för depressionsvärdering; (2) svar (definierad som ≥ 50 % minskning av HDRS-17) och remission (definierad som HDRS-17 ≤ 7) kommer att vara större i "dubbel aktiv" kontra "bara ptES", "dubbel aktiv" kontra "dubbel -sham" och "ptES-only" kontra "double sham" armar; (3) minskning av poängen för ångestsymptom kommer att vara större i "dubbel-aktiv" jämfört med "ptES-bara", "dubbel-aktiv" jämfört med "dubbel-sham" och "ptES-only" jämfört med "dubbel-sham" ; (4) den kliniska användbarheten av det "dubbelaktiva" protokollet kommer att betraktas som (mycket) lätt av ≥ 80 % av mottagarna, enligt en Likert-skala; (5) alla tre protokollen kommer att vara lika säkra och tolererbara, enligt tDCS Adverse Events Survey.

Innan de utför online-hembaserade sessioner kommer deltagarna att få ordentlig utbildning på plats med ptES-enheten och iBT-appen, och kommer från och med då att ha fjärråtkomst till utredarna via en telefonlinje och e-post för frågor och hantering av negativa händelser. I detta fall kan patienter omdirigeras till forskningsinstitutionens kliniska anläggningar (inklusive dess akutmottagningar), vid kliniska och/eller psykiatriska biverkningar som bedöms behöva utvärderas och följas upp på plats. Ovannämnda kliniska anläggningar är belägna vid klinikerna och universitetssjukhusen vid University of Sao Paulo, Brasilien, som är respektive tertiär- och sekundärvårdscenter och referenssjukhus i Sao Paulos stadsområde.

PtES-enheterna som används i detta försök är tillverkade av Flow Neuroscience (Malmö, Sverige) och består av ett headset i en storlek med cirkulära elektroder, med anoden placerad över den vänstra prefrontala cortex och katoden över den högra prefrontala bark. Enheten levereras med en uppsättning av 21 förseglade, saltvattenbefuktade engångssvampar, en elektrisk laddare och har förinställda och fasta stimuleringsparametrar. Den här enheten har tidigare testats av utredarna i en datormodelleringsprocedur, med simuleringar som visar tillräcklig elektrisk fältstyrka och distribution i prefrontala hjärnområden av intresse (dvs dorsolateral prefrontal cortex). Dessutom har Flow-enheten godkänts i Storbritannien, Europeiska unionen och Brasilien (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA), för hemmabruk hos patienter med MDD.

Utredarnas team kommer att bestå av två separata grupper: (1) oblindade "sessionshandledare", som kommer att erbjuda en första utbildningssession på plats till deltagarna och kommer att vara tillgängliga på distans för övervakad vägledning för följande online-hembaserade sessioner; (2) blindade kliniska utvärderare, som kommer att utvärdera deltagarna online varje vecka fram till studiens slutpunkt, samtidigt som de kan hänvisa patienter till utvärdering på plats, om det anses nödvändigt.

För datainsamling kommer utredarna att använda REDCap (Research Electronic Data Capture), skapad vid Vanderbilt University (Tennessee, USA) med stöd från NIH. REDCap är en gratisprogramvara som fungerar offline och online och körs på surfplattor, smartphones och datorer, och designades för att bygga och hantera onlineundersökningar och databaser och ersätta pappersanteckningsböcker. Den har också verktyg som möjliggör dynamisk datahantering och datakvalitetsundersökning. REDCap kan installeras i en mängd olika miljöer för överensstämmelse med sådana standarder som HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (låg, måttlig, hög), brasilianska regler (LGPD) och internationella standarder.

Med jämna mellanrum kommer data att exporteras och sparas offline i lösenordsskyddade externa HD- och flashenheter. REDCap-åtkomst kommer att begränsas med individuella användarnamn och lösenord. Ingen användare kommer att ha behörighet att ändra eller exportera data (förutom att skapa säkerhetskopior) under testperioden. Om datautgåva är nödvändig (t.ex. felaktig inmatning), kommer en ny dataversion att genereras. Alla ändringar i data kommer att rapporteras.

För datahantering och kvalitetskontroll anlitade utredarna en IT-specialist för tekniskt stöd i projektet. Data kommer att kodas enligt en tidigare utvecklad dataordbok. Kvaliteten på datainsamlingen kommer att övervakas genom slumpmässiga kvalitetskontroller av data för konsekvens (t.ex. depressionspoäng kompatibla i olika skalor) och fullständighet (frånvaro eller få fall av saknade data). Utredarna kommer också att ha tillgång till en online-instrumentpanel som på distans övervakar deltagarnas efterlevnad av studieprotokoll.

Om avblindning är nödvändig, har PI speciella koder för proceduren, samtidigt som den måste ange orsaken till avblindningen, som är: en ökning ≥ 25 % från baslinjepoängen på Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17-objekt version) på 2 på varandra följande kliniska utvärderingar, utveckling av självmordstankar, allvarliga kliniska och psykiatriska biverkningar, utveckling av hypo(mani) och/eller psykotiska symtom, låg följsamhet (missar 2 kliniska utvärderingar eller misslyckas med att följa minst 75 % av tDCS-sessionerna hemma) eller återkallande av patientens samtycke.

För provstorleksberäkningarna användes baslinjedepressionspoäng och standardavvikelse (SD) på 25 (±5) på HDRS-17, fördelade lika mellan grupper, baserat på tidigare studier. Vidare anser forskarna att: (1) placeboeffekter i dubbel-sham-armen kommer att påverka baslinjedepressionspoäng lika med 1 effektstorlek (ES) i SD-enheter (ES = skillnad i genomsnittlig förändring dividerat med SD); (2) armen "endast ptES" kommer att ha samma placeboeffekter som finns i den dubbla skenarmen (ES = 1), plus ett behandlingssvar på ES = 0,4; och (3) den "dubbelaktiva" armen kommer att ha placeboeffekter (ES = 1) plus ett större svar på ES = 0,8. Därför användes troliga slutpunktspoäng på 20, 18 och 16, för "dubbel-sham", "ptES-only" respektive "double-active". Effektstorlekarna valdes också baserat på resultaten från tidigare försök, och med tanke på att tDCS och online beteendeterapier har små till måttliga effektstorlekar.

Provstorlek per arm beräknades baserat på den minsta detekterbara gruppskillnaden (ES tDCS vs. kombination = -0,4, ES bluff vs. tDCS = -0,4). Signifikansnivåer Bonferroni korrigerades för 3-vägs parvisa jämförelser (α = 0,05/3) för att kontrollera familjemässiga felfrekvens, samtidigt som det tillåts mer antikonservativ justering i den slutliga analysen. Bortfallet antogs vara monotont ökande (Weibull) och jämnt fördelat mellan behandlingsarmarna. Utredarna fick totalt n = 210 deltagare, under antagande av en utslitningsgrad på 10 % (därför 70 personer per arm).

Resultaten kommer att anses vara statistiskt signifikanta om en tvåsidig p<0,0167 (Bonferroni-korrigerad) erhålls. För analysen av de co-primära resultaten kommer en linjär blandad effektmodell (LLM) att användas, med en första ordningens regressiv kovariansstruktur, som inkluderar alla observerade variabler utan att behöva tillskriva saknade data. Den beroende variabeln är poängförändring på HDRS-17. Oberoende variabler är tid (alla observationer fram till vecka 6), och grupp ("dubbel-aktiv", "bara ptES" och "dubbel-sham"). Utredarna kommer att testa den statistiska signifikansen mellan de parvisa jämförelserna enligt våra primära hypoteser. Utredarna kommer att använda en intention-to-treat (ITT) tillvägagångssätt. För analysen av de sekundära resultaten kommer linjära blandade effekter modeller att användas analogt med analysen för de primära resultaten. Binära utfall (respons och remission) kommer att modelleras med hjälp av blandad logistisk regression vid varje tidpunkt. Förbättring i andra depressiva områden kommer att utvärderas med samma linjära hierarkiska modeller som beskrivs.