Estudio de estimulación eléctrica transcraneal portátil y terapia conductual basada en Internet para la depresión mayor (PSYLECT)

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) es un trastorno mental prevalente, debilitante y crónico, caracterizado por recurrencias frecuentes y resistencia a los tratamientos de primera línea: los antidepresivos y la terapia cognitivo-conductual (TCC) en el lugar están asociados con la interrupción debido a los efectos secundarios y problemas logísticos. cargas, respectivamente.

Las técnicas de estimulación cerebral no invasiva (NIBS), como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) y la estimulación eléctrica transcraneal (tES) (de las cuales el formato más estudiado es la estimulación transcraneal de corriente continua - tDCS), se consideran intervenciones seguras y tolerables para MDD. Si bien la rTMS ya está aprobada por la FDA para MDD, implica visitas diarias a instalaciones externas y es costosa.

La tES, por otro lado, aunque no pudo demostrar la no inferioridad frente a un antidepresivo convencional (escitalopram 20 mg/día) en un ensayo anterior, es menos costosa que la rTMS y portátil. Por lo tanto, tES podría ser adecuado para uso doméstico bajo supervisión remota por parte de personal clínico capacitado, especialmente como una intervención adicional para MDD. En este escenario, ensayos piloto recientes han sugerido un posible efecto combinado de tES con intervenciones psicológicas, basado en un mecanismo conocido como "focalización funcional", es decir, usar dos o más intervenciones para involucrar la misma área cerebral de interés.

El estudio PSYLECT es un ensayo clínico paralelo, de 3 brazos, aleatorizado, doble ciego, con control simulado, de un solo centro, con características digitales, diseñado para evaluar la eficacia, la tolerabilidad, la seguridad y la facilidad de uso de: (1) tES portátil activo (ptES) + terapia conductual basada en Internet (iBT) activa ("doble actividad"), (2) ptES activa + iBT simulada ("solo ptES") y (3) ptES simulada + iBT simulada ("doble "), para el tratamiento de MDD, en adultos, durante 6 semanas.

Los investigadores inscribirán a 210 pacientes adultos (70 por brazo) diagnosticados con MDD según los criterios del DSM-5, independientemente de que estén en tratamiento con antidepresivos convencionales, para recibir: "doble actividad", "solo ptES" o "doble simulacro". ", durante 6 semanas.

El uso de tratamiento simulado (placebo) es necesario para estimar mejor el efecto del tratamiento activo combinado, pero se invitará a los pacientes a recibir los tratamientos activos al final del estudio, en una fase cruzada abierta de 6 semanas, si fueron aleatorizados previamente. para recibir "doble simulacro", y no mostró respuesta al final (definido ≥ 50% de reducción en los síntomas depresivos). Además, se invitará a los pacientes que fueron aleatorizados a "doble actividad" o "solo ptES" y que mostraron una respuesta al final del estudio a participar en una fase de seguimiento abierta de un máximo de 6 meses (incluidos los pacientes que respondieron al final del período de cruce). Sin embargo, los participantes que fueron aleatorizados a "solo ptES", pero que no logran una respuesta, no serán elegibles para el seguimiento de etiqueta abierta, ya que es poco probable que se beneficien de una continuación.

El estudio ha recibido la aprobación del Comité de Ética de la Universidad de Sao Paulo, de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki. Antes de la inscripción, los participantes e investigadores recibirán y firmarán conjuntamente un documento de consentimiento informado.

En este estudio, se presentan 3 hipótesis coprimarias: (1) los cambios en las puntuaciones de depresión en la versión de 17 ítems de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS-17), desde el inicio hasta el final, serán mayores en el "doble activo" en comparación al brazo "solo ptES"; (2) los cambios en las puntuaciones de depresión (HDRS-17), desde el inicio hasta el final, serán mayores en el brazo "doble activo" en comparación con el brazo "doble simulado"; y (3) los cambios en las puntuaciones de depresión (HDRS-17), desde el inicio hasta el final, serán mayores en el brazo de "solo ptES" en comparación con el brazo de "doble simulación".

Las hipótesis secundarias son que: (1) los cambios en las puntuaciones de depresión serán mayores en "doble actividad" en comparación con "solo ptES", en "doble actividad" en comparación con "doble simulación" y "solo ptES" en comparación con los brazos de "doble simulación", utilizando escalas de calificación de depresión adicionales; (2) la respuesta (definida como una reducción de ≥ 50 % en HDRS-17) y la remisión (definida como HDRS-17 ≤ 7) serán mayores en "doble actividad" frente a "solo ptES", "doble actividad" frente a "doble brazos "falsos" y "solo ptES" versus "doble falso"; (3) la reducción en las puntuaciones de los síntomas de ansiedad será mayor en "doble actividad" en comparación con "solo ptES", "doble actividad" en comparación con "doble simulación" y "solo ptES" en comparación con "doble simulación" ; (4) la utilidad clínica del protocolo "doble activo" será considerada (muy) fácil por ≥ 80% de los receptores, según una escala de Likert; (5) los tres protocolos serán igualmente seguros y tolerables, según la Encuesta de eventos adversos de tDCS.

Antes de realizar sesiones en línea en el hogar, los participantes recibirán la capacitación adecuada en el sitio con el dispositivo ptES y la aplicación iBT y, a partir de ese momento, tendrán acceso remoto a los investigadores a través de una línea telefónica y correo electrónico para preguntas y gestión de eventos adversos. En este caso, los pacientes pueden ser redirigidos a las instalaciones clínicas de la institución de investigación (incluidos sus departamentos de emergencia), en caso de eventos adversos clínicos y/o psiquiátricos que se considere que necesitan evaluación y seguimiento en el lugar. Las mencionadas instalaciones clínicas están ubicadas en las Clínicas y Hospitales Universitarios de la Universidad de Sao Paulo, Brasil, que son, respectivamente, centros de atención terciaria y secundaria, y hospitales públicos de referencia en el área de la ciudad de Sao Paulo.

Los dispositivos ptES utilizados en este ensayo están fabricados por Flow Neuroscience (Malmö, Suecia) y consisten en un auricular de talla única con electrodos circulares, con el ánodo colocado sobre la corteza prefrontal izquierda y el cátodo sobre la corteza prefrontal derecha. corteza. El dispositivo viene con un juego de 21 esponjas desechables selladas y humidificadas con solución salina, un cargador eléctrico y tiene parámetros de estimulación preestablecidos y fijos. Este dispositivo ha sido probado previamente por los investigadores en un procedimiento de modelado por computadora, con simulaciones que muestran una intensidad y distribución de campo eléctrico adecuadas en las áreas cerebrales prefrontales de interés (es decir, la corteza prefrontal dorsolateral). Además, el dispositivo Flow ha sido aprobado en Reino Unido, Unión Europea y Brasil (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, ANVISA), para uso domiciliario en pacientes con TDM.

El equipo de investigadores constará de 2 grupos separados: (1) "supervisores de sesión" no ciegos, que ofrecerán una sesión de capacitación inicial en el sitio a los participantes y estarán disponibles de forma remota para orientación supervisada para las siguientes sesiones en línea en el hogar; (2) evaluadores clínicos cegados, que evaluarán a los participantes en línea semanalmente hasta el final del estudio, y podrán derivar a los pacientes a una evaluación in situ, según se considere necesario.

Para la recopilación de datos, los investigadores utilizarán REDCap (Research Electronic Data Capture), creado en la Universidad de Vanderbilt (Tennessee, EE. UU.) con el apoyo de NIH. REDCap es un software de código libre, que funciona en modo fuera de línea y en línea y se ejecuta en tabletas, teléfonos inteligentes y computadoras, y fue diseñado para crear y administrar encuestas y bases de datos en línea, en sustitución de los cuadernos de papel. También cuenta con herramientas que permiten la gestión dinámica de datos y el examen de la calidad de los datos. REDCap se puede instalar en una variedad de entornos para cumplir con estándares como HIPAA, 21 CFR Parte 11, FISMA (bajo, moderado, alto), regulaciones brasileñas (LGPD) y estándares internacionales.

Periódicamente, los datos se exportarán y guardarán sin conexión en discos duros externos y unidades flash protegidos con contraseña. El acceso a REDCap estará restringido utilizando nombres de usuario y contraseñas individuales. Ningún usuario tendrá permiso para modificar o exportar los datos (salvo para generar copias de seguridad) durante la prueba. Si es necesaria la edición de datos (p. ej., entrada incorrecta), se generará una nueva versión de datos. Todos los cambios en los datos serán informados.

Para la gestión de datos y el control de calidad, los investigadores contrataron a un especialista en tecnología de la información (TI) como apoyo técnico en el proyecto. Los datos se codificarán de acuerdo con un diccionario de datos desarrollado previamente. La calidad de la recopilación de datos será monitoreada mediante verificaciones aleatorias de la calidad de los datos para verificar su consistencia (p. ej., puntajes de depresión compatibles en diferentes escalas) e integridad (ausencia o pocos casos de datos faltantes). Los investigadores también tendrán acceso a un tablero en línea que monitorea de forma remota el cumplimiento del protocolo del estudio por parte de los participantes.

Si es necesario desenmascarar, el PI tiene códigos especiales para el procedimiento, aunque debe especificar el motivo de la desenmascaramiento, que son: un aumento ≥ 25 % de las puntuaciones iniciales en la escala de calificación de depresión de Hamilton-HDRS (versión de 17 ítems) en 2 evaluaciones clínicas consecutivas, desarrollo de ideación suicida, eventos adversos clínicos y psiquiátricos graves, desarrollo de hipo(manía) y/o síntomas psicóticos, baja adherencia (faltar 2 evaluaciones clínicas o no cumplir con al menos el 75% de las sesiones de tDCS en el hogar) o retiro del consentimiento del paciente.

Para los cálculos del tamaño de la muestra, se utilizaron puntajes de depresión basales y desviación estándar (DE) de 25 (±5) en el HDRS-17, distribuidos equitativamente entre los grupos, según estudios previos. Además, los investigadores consideran que: (1) los efectos del placebo en el brazo de doble simulación tendrán un impacto en las puntuaciones de depresión iniciales equivalentes a 1 tamaño del efecto (ES) en unidades SD (ES = diferencia en el cambio medio dividido por SD); (2) el brazo de "sólo ptES" tendrá los mismos efectos placebo presentes en el brazo de doble simulación (ES = 1), más una respuesta al tratamiento de ES = 0,4; y (3) el brazo de "doble actividad" tendrá efectos placebo (ES = 1) más una respuesta mayor de ES = 0,8. Por lo tanto, se utilizaron puntuaciones finales probables de 20, 18 y 16, para "doble simulación", "solo ptES" y "doble actividad", respectivamente. Los tamaños del efecto también se eligieron en función de los resultados de ensayos anteriores y teniendo en cuenta que la tDCS y las terapias conductuales en línea tienen tamaños del efecto de pequeños a moderados.

El tamaño de la muestra por brazo se calculó en función de la diferencia de grupo detectable más pequeña (ES tDCS frente a combinación = -0,4, ES falso frente a tDCS = -0,4). Los niveles de significación se corrigieron según Bonferroni para comparaciones por pares de 3 vías (α = 0,05/3) para controlar la tasa de error familiar, al mismo tiempo que se permitía un ajuste más anticonservador en el análisis final. Se supuso que los abandonos aumentaban monótonamente (Weibull) y se distribuían por igual entre los brazos de tratamiento. Los investigadores obtuvieron un total de n = 210 participantes, asumiendo una tasa de deserción del 10 % (por lo tanto, 70 personas por brazo).

Los resultados se considerarán estadísticamente significativos si se obtiene una p<0,0167 bilateral (corregida por Bonferroni). Para el análisis de los resultados coprimarios se empleará un modelo lineal de efectos mixtos (LLM), utilizando una estructura de covarianza regresiva de primer orden, que incluye todas las variables observadas sin necesidad de imputar datos faltantes. La variable dependiente es el cambio de puntuación en la HDRS-17. Las variables independientes son el tiempo (todas las observaciones hasta la semana 6) y el grupo ("doble actividad", "solo ptES" y "doble simulación"). Los investigadores probarán la significancia estadística entre las comparaciones por pares según nuestras hipótesis principales. Los investigadores emplearán un enfoque de intención de tratar (ITT). Para el análisis de los desenlaces secundarios se emplearán modelos lineales de efectos mixtos de forma análoga al análisis de los desenlaces primarios. Los resultados binarios (respuesta y remisión) se modelarán utilizando una regresión logística mixta en cada momento. La mejora en otros dominios depresivos se evaluará utilizando los mismos modelos lineales jerárquicos descritos.