Estimulação Elétrica Transcraniana Portátil e Terapia Comportamental Baseada na Internet para Estudo de Depressão Maior (PSYLECT)

O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno mental crônico, debilitante e prevalente, caracterizado por recorrências frequentes e resistência aos tratamentos de primeira linha: antidepressivos e terapia cognitivo-comportamental (TCC) no local estão associados à descontinuação devido a efeitos colaterais e logística encargos, respectivamente.

As técnicas de estimulação cerebral não invasiva (NIBS), como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e a estimulação elétrica transcraniana (tES) (das quais o formato mais amplamente estudado é a estimulação transcraniana por corrente contínua - tDCS), são consideradas intervenções seguras e toleráveis ​​para MDD. Embora o rTMS já seja aprovado pelo FDA para MDD, ele envolve visitas diárias a instalações externas e é caro.

A tES, por outro lado, embora não tenha conseguido provar a não inferioridade a um antidepressivo convencional (escitalopram 20mg/dia) em um estudo anterior, é menos cara que a rTMS e portátil. Portanto, o tES pode ser adequado para uso doméstico sob supervisão remota por equipe clínica treinada, especialmente como uma intervenção complementar para MDD. Nesse cenário, testes-piloto recentes sugeriram um possível efeito combinado do tES com intervenções psicológicas, com base em um mecanismo conhecido como "alvo funcional", ou seja, usar duas ou mais intervenções para envolver a mesma área cerebral de interesse.

O estudo PSYLECT é um ensaio clínico paralelo, de 3 braços, randomizado, duplo-cego, controlado por simulação, de centro único, com recursos digitais, concebido para avaliar a eficácia, tolerabilidade, segurança e usabilidade de: (1) tES portátil ativo (ptES) + terapia comportamental ativa baseada na Internet (iBT) ("duplo ativo"), (2) ptES ativo + iBT simulado ("somente ptES") e (3) ptES simulado + iBT simulado ("duplamente simulado "), para o tratamento de MDD, em adultos, durante 6 semanas.

Os investigadores irão inscrever 210 pacientes adultos (70 por braço) diagnosticados com MDD pelos critérios do DSM-5, independentemente de estarem em tratamento com antidepressivos convencionais, para receber: "duplo-ativo", "ptES-somente" ou "duplo-simulação ", durante 6 semanas.

O uso de sham (placebo) é necessário para estimar melhor o efeito do tratamento ativo combinado, mas os pacientes serão convidados a receber os tratamentos ativos no endpoint, em uma fase cruzada de 6 semanas, sem ocultação, se eles foram previamente randomizados para receber "double-sham" e não apresentou resposta no ponto final (definido ≥ 50% de redução nos sintomas depressivos). Além disso, os pacientes que foram randomizados para "duplo ativo" ou "apenas ptES" e exibiram resposta no ponto final, serão convidados a participar de uma fase de acompanhamento aberto de no máximo 6 meses (incluindo os pacientes que responderem no final do período de transição). No entanto, os participantes que foram randomizados para "somente ptES", mas não obtiveram resposta, não serão elegíveis para acompanhamento aberto, pois é improvável que lucrem com a continuação.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de São Paulo, de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque. Antes da inscrição, os participantes e pesquisadores receberão e assinarão conjuntamente um documento de consentimento informado.

Neste estudo, 3 hipóteses co-primárias são apresentadas: (1) as mudanças nos escores de depressão na versão de 17 itens da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS-17), da linha de base ao ponto final, serão maiores no "duplo ativo" em comparação para o braço "somente ptES"; (2) as alterações nos escores de depressão (HDRS-17), desde a linha de base até o ponto final, serão maiores no braço "duplo ativo" em comparação com o braço "duplo-sham"; e (3) alterações nos escores de depressão (HDRS-17), desde a linha de base até o ponto final, serão maiores no braço "somente ptES" em comparação com o braço "duplo-sham".

As hipóteses secundárias são que: (1) as mudanças nos escores de depressão serão maiores em "duplo-ativo" em comparação com "ptES-somente", em "duplo-ativo" em comparação com "duplo-sham" e "ptES-somente" em comparação com braços "duplo-sham", usando escalas adicionais de classificação de depressão; (2) a resposta (definida como ≥ 50% de redução em HDRS-17) e a remissão (definida como HDRS-17 ≤ 7) serão maiores em "duplamente ativo" versus "somente ptES", "duplamente ativo" versus "duplamente -sham" e "ptES-only" versus "double sham"; (3) a redução nos escores de sintomas de ansiedade será maior em "duplo-ativo" em comparação com "ptES-somente", "duplamente ativo" em comparação com "dupla-simulação" e "ptES-somente" em comparação com "dupla-simulação" ; (4) a usabilidade clínica do protocolo "duplo ativo" será considerada (muito) fácil por ≥ 80% dos receptores, de acordo com uma escala de Likert; (5) todos os três protocolos serão igualmente seguros e toleráveis, de acordo com o tDCS Adverse Events Survey.

Antes de realizar as sessões domiciliares on-line, os participantes receberão treinamento adequado no local com o dispositivo ptES e o aplicativo iBT e, a partir de então, terão acesso remoto aos investigadores por meio de uma linha telefônica e e-mail para perguntas e gerenciamento de eventos adversos. Nesse caso, os pacientes podem ser encaminhados para as instalações clínicas da instituição pesquisada (incluindo seus departamentos de emergência), em caso de eventos adversos clínicos e/ou psiquiátricos que necessitem de avaliação e acompanhamento no local. As referidas instalações clínicas estão situadas nos Hospitais de Clínicas e Universitários da Universidade de São Paulo, Brasil, que são, respectivamente, centros de atendimento terciário e secundário, e hospitais públicos de referência na cidade de São Paulo.

Os dispositivos ptES usados ​​neste estudo são fabricados pela Flow Neuroscience (Malmö, Suécia) e consistem em um fone de ouvido de tamanho único com eletrodos circulares, com o ânodo posicionado sobre o córtex pré-frontal esquerdo e o cátodo sobre o córtex pré-frontal direito córtex. O dispositivo vem com um conjunto de 21 esponjas descartáveis ​​seladas e umedecidas com solução salina, um carregador elétrico e possui parâmetros de estimulação pré-definidos e fixos. Este dispositivo foi previamente testado pelos investigadores em um procedimento de modelagem de computador, com simulações exibindo força de campo elétrico adequada e distribuição em áreas de interesse do cérebro pré-frontal (ou seja, córtex pré-frontal dorsolateral). Além disso, o dispositivo Flow foi aprovado no Reino Unido, União Européia e Brasil (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA), para uso domiciliar em pacientes com TDM.

A equipe de investigadores consistirá em 2 grupos separados: (1) "supervisores de sessão" não cegos, que oferecerão uma sessão inicial de treinamento no local aos participantes e estarão disponíveis remotamente para orientação supervisionada nas seguintes sessões domiciliares on-line; (2) avaliadores clínicos cegos, que avaliarão os participantes online semanalmente até o final do estudo, podendo encaminhar os pacientes para avaliação no local, conforme necessário.

Para a coleta de dados, os pesquisadores utilizarão o REDCap (Research Electronic Data Capture), criado na Vanderbilt University (Tennessee, EUA) com o apoio do NIH. O REDCap é um software gratuito, que funciona nos modos offline e online e roda em tablets, smartphones e computadores, e foi desenvolvido para construir e gerenciar pesquisas e bancos de dados online, substituindo cadernos de papel. Ele também possui ferramentas que permitem o gerenciamento dinâmico de dados e o exame da qualidade dos dados. O REDCap pode ser instalado em uma variedade de ambientes para conformidade com padrões como HIPAA, 21 CFR Parte 11, FISMA (baixo, moderado, alto), regulamentos brasileiros (LGPD) e padrões internacionais.

Periodicamente, os dados serão exportados e salvos offline em HDs externos e pen drives protegidos por senha. O acesso ao REDCap será restrito usando nomes de usuário e senhas individuais. Nenhum usuário terá permissão para modificar ou exportar os dados (exceto para gerar cópias de segurança) durante o teste. Se a edição dos dados for necessária (por exemplo, entrada incorreta), uma nova versão dos dados será gerada. Todas as alterações nos dados serão relatadas.

Para gerenciamento de dados e controle de qualidade, os pesquisadores contrataram um especialista em tecnologia da informação (TI) para dar suporte técnico ao projeto. Os dados serão codificados de acordo com um dicionário de dados previamente desenvolvido. A qualidade da coleta de dados será monitorada por verificações aleatórias de qualidade de dados quanto à consistência (por exemplo, pontuações de depressão compatíveis em diferentes escalas) e integridade (ausência ou poucos casos de dados ausentes). Os investigadores também terão acesso a um painel online, que monitora remotamente a adesão dos participantes ao protocolo do estudo.

Se a revelação for necessária, o PI possui códigos especiais para o procedimento, embora tenha que especificar o motivo da revelação, que são: um aumento ≥ 25% das pontuações iniciais na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton-HDRS (versão de 17 itens) em 2 avaliações clínicas consecutivas, desenvolvimento de ideação suicida, eventos adversos clínicos e psiquiátricos graves, desenvolvimento de hipo(mania) e/ou sintomas psicóticos, baixa adesão (falta de 2 avaliações clínicas ou não cumprimento de pelo menos 75% das sessões de tDCS em casa) ou retirada do consentimento do paciente.

Para o cálculo do tamanho da amostra, foram utilizados escores basais de depressão e desvio padrão (DP) de 25 (±5) no HDRS-17, distribuídos igualmente entre os grupos, com base em estudos anteriores. Além disso, os investigadores consideram que: (1) os efeitos do placebo no braço duplo simulado terão impacto nos escores basais de depressão iguais a 1 tamanho do efeito (ES) em unidades SD (ES = diferença na mudança média dividida pelo SD); (2) o braço "somente ptES" terá os mesmos efeitos placebo presentes no braço duplo simulado (ES = 1), mais uma resposta ao tratamento de ES = 0,4; e, (3) o braço "duplamente ativo" terá efeitos placebo (ES = 1) mais uma resposta maior de ES = 0,8. Portanto, escores de endpoint prováveis ​​de 20, 18 e 16 foram usados, para "double-sham", "ptES-only" e "double-active", respectivamente. Os tamanhos de efeito também foram escolhidos com base nos resultados de estudos anteriores e considerando que o tDCS e as terapias comportamentais online têm tamanhos de efeito pequenos a moderados.

O tamanho da amostra por braço foi calculado com base na menor diferença de grupo detectável (ES tDCS vs. combinação = -0,4, ES sham vs. tDCS = -0,4). Os níveis de significância foram corrigidos por Bonferroni para comparações de pares de 3 vias (α = 0,05/3) para controlar a taxa de erro familiar, enquanto ainda permite mais ajustes anticonservadores na análise final. As desistências foram consideradas monotonicamente crescentes (Weibull) e igualmente distribuídas entre os braços de tratamento. Os investigadores obtiveram um total de n = 210 participantes, assumindo uma taxa de abandono de 10% (portanto, 70 pessoas por braço).

Os resultados serão considerados estatisticamente significativos se for obtido um p<0,0167 bilateral (corrigido por Bonferroni). Para a análise dos resultados co-primários, será empregado um modelo linear de efeitos mistos (LLM), utilizando uma estrutura de covariância regressiva de primeira ordem, que inclui todas as variáveis ​​observadas sem a necessidade de imputar dados faltantes. A variável dependente é a mudança de pontuação no HDRS-17. As variáveis ​​independentes são tempo (todas as observações até a semana 6) e grupo ("duplo-ativo", "ptES-somente" e "duplo-sham"). Os investigadores testarão a significância estatística entre as comparações pareadas de acordo com nossas hipóteses primárias. Os investigadores empregarão uma abordagem de intenção de tratar (ITT). Para a análise dos desfechos secundários, modelos lineares de efeitos mistos serão empregados analogamente à análise dos desfechos primários. Resultados binários (resposta e remissão) serão modelados usando regressão logística mista em cada ponto de tempo. A melhora em outros domínios depressivos será avaliada usando os mesmos modelos hierárquicos lineares descritos.