Hordozható koponyán keresztüli elektromos stimuláció és internet-alapú viselkedésterápia súlyos depresszió tanulmányozására (PSYLECT)

A major depressziós rendellenesség (MDD) egy elterjedt, legyengítő és krónikus mentális rendellenesség, amelyet gyakori kiújulás és az első vonalbeli kezelésekkel szembeni rezisztencia jellemez: az antidepresszánsok és a helyszíni kognitív-viselkedési terápia (CBT) a mellékhatások miatti abbahagyással és logisztikai terheket, ill.

A non-invazív agystimulációs technikák (NIBS), mint például az ismétlődő koponyán keresztüli mágneses stimuláció (rTMS) és a koponyán keresztüli elektromos stimuláció (tES) (amelyek közül a legszélesebb körben tanulmányozott formátum a koponyán keresztüli egyenáramú stimuláció – tDCS), biztonságos és tolerálható beavatkozásoknak minősülnek MDD. Míg az rTMS-t az FDA már jóváhagyta az MDD-hez, ez napi látogatást jelent a külső létesítményekben, és költséges.

A tES ezzel szemben, bár egy korábbi vizsgálat során nem bizonyította, hogy nem rosszabb, mint egy hagyományos antidepresszáns (20 mg/nap escitalopram), olcsóbb, mint az rTMS, és hordozható. Ezért a tES alkalmas lehet otthoni használatra képzett klinikai személyzet távoli felügyelete mellett, különösen az MDD kiegészítő beavatkozásaként. Ebben a forgatókönyvben a közelmúltban végzett kísérleti kísérletek a tES és a pszichológiai beavatkozások lehetséges kombinált hatását javasolták, amely a „funkcionális célzás” néven ismert mechanizmuson alapul, vagyis két vagy több beavatkozás segítségével ugyanazt az agyterületet érinti.

A PSYLECT vizsgálat egy párhuzamos, 3 karból álló, randomizált, kettős vak, színlelt, kontrollált, egyközpontú klinikai vizsgálat, digitális jellemzőkkel, és célja a következők hatékonyságának, tolerálhatóságának, biztonságosságának és használhatóságának felmérése: (1) aktív hordozható tES. (ptES) + aktív internet alapú viselkedésterápia (iBT) ("kettős aktív"), (2) aktív ptES + hamis iBT ("csak ptES") és (3) hamis ptES + hamis iBT ("double-sham") "), MDD kezelésére, felnőtteknél, 6 héten keresztül.

A vizsgálók 210 felnőtt beteget (karonként 70) vesznek fel, akiknél MDD-vel diagnosztizáltak a DSM-5 kritériumok szerint, függetlenül attól, hogy hagyományos antidepresszánsokkal kezelték-e őket, hogy megkapják a „kettős aktív”, „csak ptES-t” vagy „kettős hamis” kezelést. ", 6 hét alatt.

Az ál- (placebo) alkalmazása szükséges a kombinált aktív kezelés hatásának jobb becslése érdekében, de a betegeket a végponton, egy nyílt elrendezésű, 6 hetes, keresztezett fázisban kapják fel az aktív kezelések, ha korábban randomizálták őket. "kettős hamisítást" kapott, és nem mutatott választ a végponton (a depressziós tünetek ≥ 50%-os csökkenése meghatározva). Továbbá azokat a betegeket, akiket randomizáltak „kettős aktív” vagy „csak ptES-re”, és a végponton választ mutattak, meghívást kapnak egy maximum 6 hónapos, nyílt követési szakaszban való részvételre (beleértve azokat a betegeket is, akik a a keresztezési időszak vége). Azok a résztvevők azonban, akiket véletlenszerűen a „ptES-only” kategóriába soroltak be, de nem értek el választ, nem lesznek jogosultak nyílt elrendezésű nyomon követésre, mivel nem valószínű, hogy profitálnának a folytatásból.

A tanulmányt a Sao Paulói Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta a Helsinki Nyilatkozat irányelveinek megfelelően. A beiratkozás előtt a résztvevők és a kutatók tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot kapnak és közösen aláírnak.

Ebben a tanulmányban 3 társ-elsődleges hipotézist mutatunk be: (1) a depresszió pontszámainak változása a Hamilton Depresszió Értékelési Skála 17 tételes változatában (HDRS-17) az alapvonaltól a végpontig nagyobb lesz a „kettős aktív”-ban összehasonlítva. a „csak ptES” karhoz; (2) a depressziós pontszámok (HDRS-17) változásai az alapvonaltól a végpontig nagyobbak lesznek a „kettős aktív” csoportban, mint a „kettős ál” karban; és (3) a depressziós pontszámok (HDRS-17) változásai az alapvonaltól a végpontig nagyobbak lesznek a „csak ptES” csoportban, mint a „kettős színlelt” karban.

A másodlagos hipotézisek a következők: (1) a depressziós pontszámok változásai nagyobbak lesznek a "kettős aktív"-ban, mint a "csak ptES-ben", a "kettős-aktív"-ban, mint a "kettős-hamis"-ban és a "csak ptES-ben" a „kettős színlelt” karokhoz képest, további depressziót értékelő skálák használatával; (2) a válasz (a HDRS-17 ≥ 50%-os csökkenéseként definiálva) és a remisszió (HDRS-17 ≤ 7-ként definiálva) nagyobb lesz a „kettős aktív”, a „csak ptES-hez”, a „kettős aktív” és a „kettős” módokhoz képest. -sham" és "csak ptES" kontra "kettős ál" karok; (3) a szorongásos tünetek pontszámainak csökkenése nagyobb lesz a "kettős aktív" esetében, mint a "csak ptES-nél", a "kettős aktív" a "kettős színleltnél" és a "csak ptES-nél" a "kettős színlelt"-nél. ; (4) a "kettős aktív" protokoll klinikai használhatóságát a recipiensek ≥ 80%-a (nagyon) könnyűnek fogja tekinteni a Likert-skála szerint; (5) a tDCS nemkívánatos események felmérése szerint mindhárom protokoll egyformán biztonságos és tolerálható lesz.

Az online otthoni foglalkozások lebonyolítása előtt a résztvevők megfelelő helyszíni képzésben részesülnek a ptES eszközzel és az iBT applikációval, és onnantól kezdve telefonon és e-mailen keresztül távoli hozzáférést kapnak a nyomozókhoz kérdésekkel és a nemkívánatos események kezelésével kapcsolatban. Ebben az esetben a betegek átirányíthatók a kutatóintézet klinikai intézményeibe (beleértve a sürgősségi osztályokat is), olyan klinikai és/vagy pszichiátriai nemkívánatos események esetén, amelyek helyszíni értékelést és nyomon követést igényelnek. A fent említett klinikai létesítmények a brazíliai Sao Paulo Egyetem klinikáiban és egyetemi kórházaiban találhatók, amelyek felsőfokú és másodlagos ellátási központok, valamint referencia állami kórházak Sao Paulo város területén.

A kísérletben használt ptES-eszközöket a Flow Neuroscience (Malmö, Svédország) gyártja, és egy, mindenre alkalmas fejhallgatóból áll, körkörös elektródákkal, az anód a bal prefrontális kéreg fölött, a katód pedig a jobb prefrontálison. kéreg. A készülékhez 21 db zárt, sóoldattal párásított eldobható szivacs készlet, elektromos töltő tartozik, előre beállított és rögzített stimulációs paraméterekkel rendelkezik. Ezt az eszközt a kutatók korábban számítógépes modellezési eljárásban tesztelték, megfelelő elektromos térerősséget és eloszlást mutatott szimulációkkal a prefrontális agyi érdeklődésre számot tartó területeken (azaz a dorsolaterális prefrontális kéregben). Ezenkívül a Flow eszközt az Egyesült Királyságban, az Európai Unióban és Brazíliában (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) engedélyezték MDD-s betegek otthoni használatra.

A nyomozók csoportja 2 különálló csoportból áll: (1) nem vak „ülésfelügyelők”, akik kezdeti helyszíni képzést kínálnak a résztvevőknek, és távolról is elérhetők lesznek felügyelt útmutatásért a következő online otthoni üléseken; (2) vak klinikai értékelők, akik a vizsgálat végpontjáig hetente online értékelik a résztvevőket, miközben szükség szerint a betegeket helyszíni értékelésre irányíthatják.

Az adatgyűjtéshez a kutatók a REDCap-et (Research Electronic Data Capture) használják, amelyet a Vanderbilt Egyetemen (Tennessee, USA) hoztak létre az NIH támogatásával. A REDCap egy ingyenes forráskódú szoftver, amely offline és online módban működik, és táblagépeken, okostelefonokon és számítógépeken is fut, és online felmérések és adatbázisok készítésére és kezelésére szolgál, helyettesítve a papír notebookokat. Olyan eszközökkel is rendelkezik, amelyek lehetővé teszik a dinamikus adatkezelést és az adatminőség-vizsgálatot. A REDCap különféle környezetekben telepíthető, hogy megfeleljen az olyan szabványoknak, mint a HIPAA, a 21 CFR Part 11, a FISMA (alacsony, közepes, magas), a brazil előírások (LGPD) és a nemzetközi szabványok.

Az adatok rendszeres időközönként exportálódnak és offline módban mentésre kerülnek jelszóval védett külső HD-re és flash meghajtóra. A REDCap hozzáférést egyéni felhasználónevekkel és jelszavakkal korlátozzuk. A próbaidőszak alatt egyetlen felhasználó sem jogosult az adatok módosítására vagy exportálására (kivéve a biztonsági másolatok készítését). Ha az adatok szerkesztésére van szükség (pl. hibás bevitel), akkor új adatverzió jön létre. Az adatok minden változása jelentésre kerül.

Az adatkezeléshez és a minőségellenőrzéshez a vizsgálók informatikai (IT) szakembert bíztak meg a projekt technikai támogatásával. Az adatok kódolása egy korábban kidolgozott adatszótár szerint történik. Az adatgyűjtés minőségét véletlenszerű adatminőség-ellenőrzésekkel fogják nyomon követni a konzisztencia (pl. a különböző skálákon kompatibilis depressziós pontszámok) és a teljesség (hiányzik vagy néhány esetben hiányzik az adat). A nyomozók hozzáférést kapnak egy online irányítópulthoz is, amely távolról figyeli, hogy a résztvevők betartják-e a vizsgálati protokollt.

Ha a vakfeloldásra van szükség, a PI speciális kódokat tartalmaz az eljáráshoz, miközben meg kell adnia a vakfeloldás okát, amelyek a következők: ≥ 25%-os növekedés a Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17 tételes verzió) 2-n elért pontszámaihoz képest. egymást követő klinikai vizsgálatok, öngyilkossági gondolatok kialakulása, súlyos klinikai és pszichiátriai nemkívánatos események, hipo(mánia) és/vagy pszichotikus tünetek kialakulása, alacsony adherencia (hiányzik 2 klinikai értékelés, vagy az otthoni tDCS-ülések legalább 75%-ának nem felel meg) vagy a beteg beleegyezésének visszavonása.

A mintanagyság kiszámításához a HDRS-17-en a kiindulási depressziós pontszámokat és a 25 (±5) standard deviációt (SD) használtuk, a korábbi vizsgálatok alapján egyenlően elosztva a csoportok között. Továbbá a vizsgálók úgy vélik, hogy: (1) a placebo-hatások a kettős álkarban befolyásolják a kiindulási depressziós pontszámokat, amelyek megegyeznek 1 hatásmérettel (ES) SD-egységekben (ES = az átlagos változás különbsége osztva SD-vel); (2) a "csak ptES-t" tartalmazó kar ugyanazokkal a placebo-hatásokkal rendelkezik, mint a kettős álkarban (ES = 1), plusz a kezelési válasz ES = 0,4; és (3) a „kettős-aktív” kar placebo-hatásokkal (ES = 1) és nagyobb, ES = 0,8-as válaszreakcióval rendelkezik. Ezért 20, 18 és 16 valószínű végpontpontszámot használtunk a „kettős álság”, „csak ptES” és „kettős aktív” esetén. A hatásméreteket is a korábbi kísérletek eredményei alapján választották ki, és figyelembe véve, hogy a tDCS és az online viselkedésterápiák kis vagy közepes hatásmérettel rendelkeznek.

A karonkénti mintaméretet a legkisebb kimutatható csoportkülönbség alapján számítottuk ki (ES tDCS vs. kombináció = -0,4, ES hamis vs. tDCS = -0,4). A szignifikanciaszinteket Bonferroni-korrekcióval korrigáltuk háromirányú páronkénti összehasonlításra (α = 0,05/3), hogy ellenőrizzék a családonkénti hibaarányt, miközben a végső elemzésben továbbra is lehetővé tették a konzervatívabb kiigazítást. Feltételeztük, hogy a lemorzsolódás monoton növekszik (Weibull), és egyenlően oszlik meg a kezelési karok között. A vizsgálók összesen n = 210 résztvevőt kaptak, 10%-os lemorzsolódási arányt feltételezve (tehát karonként 70 személy).

Az eredményeket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük, ha kétoldali p<0,0167 (Bonferroni-korrigált) értéket kapunk. A társ-primer eredmények elemzéséhez lineáris vegyes hatású modellt (LLM) alkalmazunk, egy elsőrendű regresszív kovariancia struktúrát használva, amely tartalmazza az összes megfigyelt változót anélkül, hogy hiányzó adatokat kellene beszámítani. A függő változó a HDRS-17 pontszámának változása. Független változók az idő (az összes megfigyelés a 6. hétig) és a csoport ("double-active", "ptES-only" és "double-sham"). A vizsgálók elsődleges hipotéziseink alapján tesztelik a páronkénti összehasonlítások statisztikai szignifikanciáját. A nyomozók a kezelési szándék (ITT) megközelítést alkalmazzák. A másodlagos eredmények elemzéséhez lineáris vegyes hatású modelleket alkalmazunk az elsődleges eredmények elemzéséhez hasonlóan. A bináris eredményeket (válasz és remisszió) vegyes logisztikus regresszióval kell modellezni minden egyes időpontban. A többi depressziós tartomány javulását a leírt lineáris hierarchikus modellekkel értékeljük.