Портативная транскраниальная электрическая стимуляция и интернет-поведенческая терапия для исследования глубокой депрессии (PSYLECT)

Большое депрессивное расстройство (БДР) является распространенным, изнурительным и хроническим психическим расстройством, характеризующимся частыми рецидивами и резистентностью к терапии первой линии: антидепрессанты и когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) на месте связаны с прекращением лечения из-за побочных эффектов и логистических нарушений. нагрузки соответственно.

Неинвазивные методы стимуляции головного мозга (NIBS), такие как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) и транскраниальная электрическая стимуляция (tES) (из которых наиболее широко изученным форматом является транскраниальная стимуляция постоянным током — tDCS), считаются безопасными и переносимыми вмешательствами для МДД. Хотя rTMS уже одобрена FDA для MDD, она требует ежедневных посещений внешних учреждений и является дорогостоящей.

tES, с другой стороны, хотя и не доказал не меньшей эффективности по сравнению с обычным антидепрессантом (эсциталопрам 20 мг/день) в предыдущем испытании, является менее дорогим, чем rTMS, и портативным. Таким образом, чЭС может подходить для домашнего использования под дистанционным наблюдением квалифицированного клинического персонала, особенно в качестве дополнительного вмешательства при БДР. В этом сценарии недавние пилотные испытания показали возможный комбинированный эффект tES с психологическими вмешательствами, основанными на механизме, известном как «функциональное нацеливание», то есть использование двух или более вмешательств для воздействия на одну и ту же интересующую область мозга.

Исследование PSYLECT представляет собой параллельное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одноцентровое клиническое исследование с тремя группами, с цифровыми функциями, разработанное для оценки эффективности, переносимости, безопасности и удобства использования: (1) активных портативных чЭС. (ptES) + активная интернет-поведенческая терапия (iBT) («двойная активация»), (2) активная ptES + имитация iBT («только ptES») и (3) имитация ptES + имитация iBT («двойная имитация» "), для лечения БДР, у взрослых, в течение 6 недель.

Исследователи зарегистрируют 210 взрослых пациентов (по 70 в каждой группе) с диагнозом БДР в соответствии с критериями DSM-5, независимо от того, проходят ли они лечение обычными антидепрессантами, для получения: «двойной активности», «только ptES» или «двойной имитации». ", в течение 6 недель.

Использование имитации (плацебо) необходимо для того, чтобы лучше оценить эффект комбинированного активного лечения, но пациентам будет предложено пройти активное лечение в конечной точке, в открытой 6-недельной перекрестной фазе, если они ранее были рандомизированы. для получения «двойной имитации» и не продемонстрировали ответа в конечной точке (определено снижение симптомов депрессии на ≥ 50%). Кроме того, пациенты, которые были рандомизированы в группу «двойной активности» или «только ptES» и показали ответ в конечной точке, будут приглашены для участия в максимальной 6-месячной фазе открытого наблюдения (включая тех пациентов, которые ответили на окончание переходного периода). Однако участники, которые были рандомизированы в группу «только ptES», но не достигли ответа, не будут иметь права на открытое последующее наблюдение, поскольку маловероятно, что они получат пользу от продолжения.

Исследование получило одобрение Комитета по этике Университета Сан-Паулу в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации. Перед регистрацией участники и исследователи получат и совместно подпишут документ об информированном согласии.

В этом исследовании представлены 3 сопутствующие первичные гипотезы: (1) изменения в баллах депрессии в версии из 17 пунктов Гамильтоновой шкалы оценки депрессии (HDRS-17) от исходного уровня до конечной точки будут больше в «двойной активности» по сравнению с в группу «только для ptES»; (2) изменения показателей депрессии (HDRS-17) от исходного уровня до конечной точки будут больше в группе «двойной активности» по сравнению с группой «двойной имитации»; и (3) изменения показателей депрессии (HDRS-17) от исходного уровня до конечной точки будут больше в группе «только ptES» по сравнению с группой «двойной имитации».

Вторичные гипотезы заключаются в том, что: (1) изменения в показателях депрессии будут больше в «двойной активности» по сравнению с «только ptES», в «двойной активности» по сравнению с «двойной симуляцией» и «только ptES». по сравнению с «двойной ложной» рукой с использованием дополнительных шкал оценки депрессии; (2) ответ (определяемый как снижение HDRS-17 на ≥ 50%) и ремиссия (определяемая как HDRS-17 ≤ 7) будут больше при «двойной активности» по сравнению с «только ptES», «двойной активности» по сравнению с «двойной активностью». - имитация» и «только PTES» по сравнению с «двойной имитации»; (3) снижение показателей тревожных симптомов будет больше при «двойной активности» по сравнению с «только ptES», «двойной активности» по сравнению с «двойной симуляцией» и «только ptES» по сравнению с «двойной симуляцией» ; (4) клиническое применение протокола «двойной активности» будет расценено как (очень) простое ≥ 80% реципиентов по шкале Лайкерта; (5) все три протокола будут одинаково безопасны и переносимы, согласно обзору нежелательных явлений tDCS.

Перед проведением домашних онлайн-сеансов участники пройдут надлежащее обучение на месте с использованием устройства ptES и приложения iBT, а затем будут иметь удаленный доступ к исследователям по телефону и электронной почте для вопросов и управления неблагоприятными событиями. В этом случае пациенты могут быть перенаправлены в клинические учреждения исследовательского учреждения (включая его отделения неотложной помощи) в случае клинических и/или психических нежелательных явлений, которые, как считается, требуют оценки на месте и последующего наблюдения. Вышеупомянутые клинические учреждения расположены в клиниках и университетских больницах Университета Сан-Паулу, Бразилия, которые являются, соответственно, центрами третичной и вторичной медицинской помощи, а также эталонными государственными больницами в районе города Сан-Паулу.

Устройства ptES, используемые в этом испытании, произведены Flow Neuroscience (Мальмё, Швеция) и состоят из универсальной гарнитуры с круглыми электродами, с анодом, расположенным над левой префронтальной корой, и катодом над правой префронтальной корой. кора. Устройство поставляется с набором из 21 запечатанной одноразовой губки, увлажненной физиологическим раствором, электрическим зарядным устройством и имеет предварительно установленные и фиксированные параметры стимуляции. Это устройство было ранее испытано исследователями в процедуре компьютерного моделирования, при этом симуляции отображали адекватную силу электрического поля и распределение в интересующих префронтальных областях мозга (т. е. в дорсолатеральной префронтальной коре). Кроме того, устройство Flow было одобрено в Великобритании, Европейском союзе и Бразилии (Национальное агентство санитарного надзора, ANVISA) для домашнего использования у пациентов с БДР.

Команда исследователей будет состоять из 2 отдельных групп: (1) неослепленные «супервайзеры сеансов», которые предложат участникам начальную сессию обучения на месте и будут доступны удаленно для контролируемого руководства для следующих онлайн-сеансов на дому; (2) слепые клинические оценщики, которые будут оценивать участников онлайн еженедельно до конечной точки исследования, при этом имея возможность направлять пациентов для оценки на месте, если это будет сочтено необходимым.

Для сбора данных исследователи будут использовать REDCap (Research Electronic Data Capture), созданный в Университете Вандербильта (Теннесси, США) при поддержке NIH. REDCap — это бесплатное программное обеспечение, которое работает в автономном и онлайн-режиме на планшетах, смартфонах и компьютерах и предназначено для создания онлайн-опросов и баз данных и управления ими, заменяя бумажные блокноты. Он также имеет инструменты, которые позволяют управлять динамическими данными и проверять качество данных. REDCap можно устанавливать в различных средах в соответствии с такими стандартами, как HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (низкий, средний, высокий), бразильскими правилами (LGPD) и международными стандартами.

Периодически данные будут экспортироваться и сохраняться в автономном режиме на защищенных паролем внешних жестких дисках и флэш-накопителях. Доступ к REDCap будет ограничен с использованием индивидуальных имен пользователей и паролей. Ни у одного пользователя не будет разрешения на изменение или экспорт данных (за исключением создания резервных копий) в течение пробного периода. Если необходима редакция данных (например, неправильный ввод), будет сгенерирована новая версия данных. Обо всех изменениях в данных будет сообщено.

Для управления данными и контроля качества следователи наняли специалиста по информационным технологиям (ИТ) для технической поддержки проекта. Данные будут кодироваться в соответствии с ранее разработанным словарем данных. Качество сбора данных будет контролироваться с помощью случайных проверок качества данных на согласованность (например, соответствие показателей депрессии по разным шкалам) и полноту (отсутствие или несколько случаев отсутствия данных). Исследователи также будут иметь доступ к онлайн-панели, которая удаленно отслеживает соблюдение участниками протокола исследования.

Если снятие ослепления необходимо, PI имеет специальные коды для процедуры, при этом он должен указать причину снятия ослепления, а именно: увеличение ≥ 25% от исходных баллов по Шкале оценки депрессии Гамильтона-HDRS (версия из 17 пунктов) на 2 последовательные клинические оценки, развитие суицидальных мыслей, серьезные клинические и психические нежелательные явления, развитие гипо(мании) и/или психотических симптомов, низкая приверженность (отсутствие 2 клинических оценок или несоблюдение по крайней мере 75% сеансов tDCS дома) или отзыв согласия пациента.

Для расчета размера выборки использовались исходные показатели депрессии и стандартное отклонение (SD) 25 (±5) по HDRS-17, равномерно распределенные между группами на основе предыдущих исследований. Кроме того, исследователи считают, что: (1) эффекты плацебо в группе с двойным плацебо будут влиять на исходные баллы депрессии, равные 1 размеру эффекта (ES) в единицах SD (ES = разница в среднем изменении, деленная на SD); (2) группа «только ptES» будет иметь те же эффекты плацебо, что и группа с двойным плацебо (ES = 1), плюс ответ на лечение ES = 0,4; и (3) «двойная активная» группа будет иметь эффект плацебо (ES = 1) плюс больший ответ ES = 0,8. Таким образом, были использованы вероятные оценки конечных точек 20, 18 и 16 для «двойной имитации», «только ptES» и «двойной активности» соответственно. Величина эффекта также была выбрана на основе результатов предыдущих испытаний и с учетом того, что tDCS и онлайн-поведенческая терапия имеют величину эффекта от небольшой до умеренной.

Размер выборки на группу был рассчитан на основе наименьшей обнаруживаемой разницы в группе (ES tDCS по сравнению с комбинацией = -0,4, Имитация ЭС по сравнению с tDCS = -0,4). Уровни значимости были скорректированы Бонферрони для парных сравнений по трем параметрам (α = 0,05/3), чтобы контролировать частоту ошибок на уровне семейства, но при этом допуская более антиконсервативную корректировку в окончательном анализе. Предполагалось, что отсев монотонно увеличивается (Weibull) и равномерно распределяется между лечебными группами. Исследователи получили в общей сложности n = 210 участников, предполагая коэффициент отсева 10% (таким образом, 70 человек в группе).

Результаты будут считаться статистически значимыми, если будет получен двусторонний p<0,0167 (с поправкой Бонферрони). Для анализа сопутствующих первичных результатов будет использоваться линейная модель со смешанными эффектами (LLM) с использованием структуры регрессивной ковариации первого порядка, которая включает все наблюдаемые переменные без необходимости заполнения отсутствующих данных. Зависимой переменной является изменение оценки по HDRS-17. Независимыми переменными являются время (все наблюдения до 6-й недели) и группа («двойная активность», «только ptES» и «двойная имитация»). Исследователи проверят статистическую значимость парных сравнений в соответствии с нашими основными гипотезами. Исследователи будут использовать подход «намерение лечить» (ITT). Для анализа вторичных результатов будут использоваться линейные модели смешанных эффектов, аналогичные анализу первичных результатов. Бинарные исходы (ответ и ремиссия) будут моделироваться с использованием смешанной логистической регрессии в каждый момент времени. Улучшение в других депрессивных областях будет оцениваться с использованием тех же описанных линейных иерархических моделей.