Stimulation électrique transcrânienne portable et thérapie comportementale basée sur Internet pour une étude sur la dépression majeure (PSYLECT)

Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble mental prévalent, débilitant et chronique, caractérisé par des récidives fréquentes et une résistance aux traitements de première intention : les antidépresseurs et la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) sur place sont associés à l'arrêt en raison d'effets secondaires, et à des problèmes logistiques. fardeaux, respectivement.

Les techniques de stimulation cérébrale non invasive (NIBS), telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) et la stimulation électrique transcrânienne (tES) (dont le format le plus largement étudié est la stimulation transcrânienne à courant continu - tDCS), sont considérées comme des interventions sûres et tolérables pour MDD. Bien que la rTMS soit déjà approuvée par la FDA pour le TDM, elle implique des visites quotidiennes dans des installations externes et est coûteuse.

La tES, en revanche, bien qu'elle n'ait pas réussi à prouver sa non-infériorité par rapport à un antidépresseur conventionnel (escitalopram 20mg/j) dans un essai précédent, est moins chère que la rTMS, et portable. Par conséquent, le tES pourrait convenir à une utilisation à domicile sous la supervision à distance d'un personnel clinique qualifié, en particulier en tant qu'intervention complémentaire pour le TDM. Dans ce scénario, des essais pilotes récents ont suggéré un effet combiné possible du tES avec des interventions psychologiques, basé sur un mécanisme connu sous le nom de "ciblage fonctionnel", c'est-à-dire l'utilisation de deux interventions ou plus pour engager la même zone cérébrale d'intérêt.

L'étude PSYLECT est un essai clinique parallèle, à 3 bras, randomisé, en double aveugle, contrôlé par simulation, monocentrique, avec des fonctionnalités numériques, conçu pour évaluer l'efficacité, la tolérabilité, la sécurité et la facilité d'utilisation de : (1) tES portable actif (ptES) + thérapie comportementale active basée sur Internet (iBT) ("double active"), (2) ptES active + sham iBT ("ptES-only"), et (3) sham ptES + sham iBT ("double-sham "), pour le traitement du TDM, chez l'adulte, pendant 6 semaines.

Les enquêteurs recruteront 210 patients adultes (70 par bras) diagnostiqués avec un TDM selon les critères du DSM-5, qu'ils soient ou non sous traitement avec des antidépresseurs conventionnels, pour recevoir soit : "double actif", "ptES uniquement" ou "double simulacre ", pendant 6 semaines.

L'utilisation de sham (placebo) est nécessaire afin de mieux estimer l'effet du traitement actif combiné, mais les patients seront invités à recevoir les traitements actifs au point final, dans une phase croisée de 6 semaines en ouvert, s'ils ont été préalablement randomisés pour recevoir une « double simulation » et n'ont pas présenté de réponse au point final (réduction définie ≥ 50 % des symptômes dépressifs). De plus, les patients qui ont été randomisés en « double-actif » ou « ptES uniquement » et qui présentent une réponse au point final, seront invités à participer à une phase de suivi en ouvert d'une durée maximale de 6 mois (y compris les patients qui répondent au fin de la période de transition). Cependant, les participants qui ont été randomisés en "ptES uniquement", mais qui n'obtiennent pas de réponse, ne seront pas éligibles pour un suivi en ouvert, car il est peu probable qu'ils bénéficient d'une continuation.

L'étude a reçu l'approbation du comité d'éthique de l'Université de Sao Paulo, conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki. Avant l'inscription, les participants et les chercheurs recevront et signeront conjointement un document de consentement éclairé.

Dans cette étude, 3 hypothèses co-primaires sont présentées : (1) les changements dans les scores de dépression dans la version à 17 items de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HDRS-17), de la ligne de base au critère d'évaluation, seront plus importants dans le "double actif" par rapport au bras « ptES uniquement » ; (2) les changements dans les scores de dépression (HDRS-17), de la ligne de base au point final, seront plus importants dans le bras « double actif » par rapport au bras « double simulacre » ; et (3) les changements dans les scores de dépression (HDRS-17), de la ligne de base au point final, seront plus importants dans le bras "ptES uniquement" par rapport au bras "double simulation".

Les hypothèses secondaires sont que : (1) les changements dans les scores de dépression seront plus importants en "double actif" par rapport à "ptES uniquement", en "double actif" par rapport à "double simulacre" et en "ptES uniquement" par rapport aux bras "double simulacre", en utilisant des échelles d'évaluation de la dépression supplémentaires ; (2) la réponse (définie comme une réduction ≥ 50 % de HDRS-17) et la rémission (définie comme HDRS-17 ≤ 7) seront plus importantes dans les cas "double actif" par rapport à "ptES uniquement", "double actif" par rapport à "double -sham", et bras "ptES uniquement" versus "double sham" ; (3) la réduction des scores des symptômes d'anxiété sera plus importante dans les cas « double actif » par rapport à « ptES uniquement », « double actif » par rapport à « double-sham » et « ptES uniquement » par rapport à « double-sham » ; (4) l'utilisabilité clinique du protocole "double actif" sera considérée comme (très) facile par ≥ 80% des receveurs, selon une échelle de Likert ; (5) les trois protocoles seront également sûrs et tolérables, selon l'enquête tDCS sur les événements indésirables.

Avant d'effectuer des sessions en ligne à domicile, les participants recevront une formation sur site appropriée avec l'appareil ptES et l'application iBT, et à partir de là, auront un accès à distance aux enquêteurs via une ligne téléphonique et un e-mail pour les questions et la gestion des événements indésirables. Dans ce cas, les patients peuvent être redirigés vers les installations cliniques de l'établissement de recherche (y compris ses services d'urgence), en cas d'événements indésirables cliniques et/ou psychiatriques jugés nécessitant une évaluation et un suivi sur place. Les installations cliniques susmentionnées sont situées dans les cliniques et les hôpitaux universitaires de l'Université de Sao Paulo, au Brésil, qui sont respectivement des centres de soins tertiaires et secondaires et des hôpitaux publics de référence dans la zone urbaine de Sao Paulo.

Les dispositifs ptES utilisés dans cet essai sont fabriqués par Flow Neuroscience (Malmö, Suède) et consistent en un casque taille unique avec des électrodes circulaires, l'anode étant positionnée sur le cortex préfrontal gauche et la cathode sur le cortex préfrontal droit. cortex. L'appareil est livré avec un ensemble de 21 éponges jetables scellées et humidifiées avec une solution saline, un chargeur électrique et des paramètres de stimulation prédéfinis et fixes. Ce dispositif a déjà été testé par les enquêteurs dans une procédure de modélisation informatique, avec des simulations affichant une intensité et une distribution de champ électrique adéquates dans les zones cérébrales préfrontales d'intérêt (c'est-à-dire le cortex préfrontal dorsolatéral). De plus, le dispositif Flow a été approuvé au Royaume-Uni, dans l'Union européenne et au Brésil (Agence nationale de vigilance sanitaire, ANVISA), pour une utilisation à domicile chez les patients atteints de TDM.

L'équipe d'enquêteurs sera composée de 2 groupes distincts : (1) des "superviseurs de session" non masqués, qui offriront une première session de formation sur site aux participants et seront disponibles à distance pour des conseils supervisés pour les sessions à domicile en ligne suivantes ; (2) des évaluateurs cliniques en aveugle, qui évalueront les participants en ligne chaque semaine jusqu'au point final de l'étude, tout en étant en mesure d'orienter les patients vers une évaluation sur place, si nécessaire.

Pour la collecte des données, les enquêteurs utiliseront REDCap (Research Electronic Data Capture), créé à l'Université Vanderbilt (Tennessee, USA) avec le soutien du NIH. REDCap est un logiciel libre, qui fonctionne en modes hors ligne et en ligne et fonctionne sur des tablettes, des smartphones et des ordinateurs, et a été conçu pour créer et gérer des enquêtes et des bases de données en ligne, en remplacement des cahiers papier. Il dispose également d'outils qui permettent une gestion dynamique des données et un examen de la qualité des données. REDCap peut être installé dans une variété d'environnements pour se conformer aux normes telles que HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (faible, modéré, élevé), réglementations brésiliennes (LGPD) et normes internationales.

Périodiquement, les données seront exportées et enregistrées hors ligne sur des disques durs externes et des lecteurs flash protégés par mot de passe. L'accès à REDCap sera limité à l'aide de noms d'utilisateur et de mots de passe individuels. Aucun utilisateur n'aura la permission de modifier ou d'exporter les données (sauf pour générer des copies de sécurité) pendant l'essai. Si l'édition des données est nécessaire (par exemple, saisie incorrecte), une nouvelle version des données sera générée. Tous les changements dans les données seront signalés.

Pour la gestion des données et le contrôle de la qualité, les enquêteurs ont embauché un spécialiste des technologies de l'information (TI) pour le soutien technique du projet. Les données seront codées selon un dictionnaire de données préalablement développé. La qualité de la collecte des données sera contrôlée par des contrôles aléatoires de la qualité des données pour la cohérence (par exemple, les scores de dépression compatibles dans différentes échelles) et l'exhaustivité (absence ou peu de cas de données manquantes). Les enquêteurs auront également accès à un tableau de bord en ligne, qui surveille à distance l'adhésion des participants au protocole d'étude.

Si la levée de l'aveugle est nécessaire, le PI détient des codes spéciaux pour la procédure, tout en devant spécifier la raison de la levée de l'aveugle, qui sont : une augmentation ≥ 25 % par rapport aux scores de base sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton-HDRS (version 17 items) le 2 évaluations cliniques consécutives, développement d'idées suicidaires, événements indésirables cliniques et psychiatriques graves, développement d'hypo(manie) et/ou de symptômes psychotiques, faible observance (2 évaluations cliniques manquantes ou non-respect d'au moins 75 % des séances de tDCS à domicile) ou le retrait du consentement du patient.

Pour les calculs de la taille de l'échantillon, des scores de dépression de base et un écart type (SD) de 25 (± 5) sur le HDRS-17 ont été utilisés, répartis également entre les groupes, sur la base d'études précédentes. De plus, les chercheurs considèrent que : (1) les effets placebo dans le bras double simulation auront un impact sur les scores de dépression de base égaux à 1 taille d'effet (ES) dans les unités SD (ES = différence de variation moyenne divisée par SD) ; (2) le bras "ptES uniquement" aura les mêmes effets placebo que ceux présents dans le bras double simulation (ES = 1), plus une réponse au traitement de ES = 0,4 ; et, (3) le bras "double actif" aura des effets placebo (ES = 1) plus une réponse plus importante de ES = 0,8. Par conséquent, des scores de critère d'évaluation probables de 20, 18 et 16 ont été utilisés, respectivement pour "double-sham", "ptES-only" et "double-active". Les tailles d'effet ont également été choisies sur la base des résultats d'essais précédents et en considérant que la tDCS et les thérapies comportementales en ligne ont des tailles d'effet petites à modérées.

La taille de l'échantillon par bras a été calculée sur la base de la plus petite différence de groupe détectable (ES tDCS vs combinaison = -0,4, ES factice vs tDCS = -0,4). Les niveaux de signification ont été corrigés par Bonferroni pour les comparaisons par paires à 3 facteurs (α = 0,05/3) afin de contrôler le taux d'erreur par famille, tout en permettant un ajustement plus anti-conservateur dans l'analyse finale. Les abandons ont été supposés augmenter de manière monotone (Weibull) et répartis de manière égale entre les bras de traitement. Les enquêteurs ont obtenu un total n = 210 participants, en supposant un taux d'attrition de 10 % (donc, 70 personnes par bras).

Les résultats seront considérés comme statistiquement significatifs si un p<0,0167 bilatéral (corrigé de Bonferroni) est obtenu. Pour l'analyse des résultats co-primaires, un modèle linéaire à effets mixtes (LLM) sera utilisé, utilisant une structure de covariance régressive de premier ordre, qui inclut toutes les variables observées sans qu'il soit nécessaire d'imputer les données manquantes. La variable dépendante est le changement de score sur le HDRS-17. Les variables indépendantes sont le temps (toutes les observations jusqu'à la semaine 6) et le groupe ("double-actif", "ptES uniquement" et "double-simulacre"). Les enquêteurs testeront la signification statistique entre les comparaisons par paires selon nos hypothèses principales. Les enquêteurs utiliseront une approche en intention de traiter (ITT). Pour l'analyse des résultats secondaires, des modèles linéaires à effets mixtes seront utilisés de manière analogue à l'analyse des résultats primaires. Les résultats binaires (réponse et rémission) seront modélisés à l'aide d'une régression logistique mixte à chaque instant. L'amélioration dans d'autres domaines dépressifs sera évaluée en utilisant les mêmes modèles hiérarchiques linéaires décrits.