Přenosná transkraniální elektrická stimulace a internetová behaviorální terapie pro velkou depresi Studie (PSYLECT)

Velká depresivní porucha (MDD) je převládající, oslabující a chronická duševní porucha, charakterizovaná častými recidivami a rezistencí k léčbě první volby: antidepresiva a kognitivně-behaviorální terapie (CBT) jsou spojeny s přerušením léčby kvůli vedlejším účinkům a logistickým zátěže, resp.

Neinvazivní techniky mozkové stimulace (NIBS), jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) a transkraniální elektrická stimulace (tES) (z nichž nejrozšířenějším formátem je transkraniální stimulace stejnosměrným proudem – tDCS), jsou považovány za bezpečné a tolerovatelné intervence pro MDD. Zatímco rTMS je již schválen FDA pro MDD, zahrnuje každodenní návštěvy externích zařízení a je nákladný.

Na druhé straně tES, i když v předchozí studii neprokázal non-inferioritu oproti konvenčnímu antidepresivu (escitalopram 20 mg/den), je levnější než rTMS a je přenosný. Proto by tES mohl být vhodný pro domácí použití pod vzdáleným dohledem vyškoleným klinickým personálem, zejména jako doplňková intervence pro MDD. V tomto scénáři nedávné pilotní studie naznačovaly možný kombinovaný účinek tES s psychologickými intervencemi, založený na mechanismu známém jako „funkční cílení“, tj. použití dvou nebo více intervencí k zapojení stejné oblasti zájmu mozku.

Studie PSYLECT je paralelní, tříramenná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná, jednocentrická klinická studie s digitálními funkcemi, navržená k posouzení účinnosti, snášenlivosti, bezpečnosti a použitelnosti: (1) aktivního přenosného tES (ptES) + aktivní internetová behaviorální terapie (iBT) („double-active“), (2) aktivní ptES + falešná iBT („pouze ptES“) a (3) falešná ptES + falešná iBT („double-sham“) "), k léčbě MDD u dospělých po dobu 6 týdnů.

Vyšetřovatelé zařadí 210 dospělých pacientů (70 na rameno) s diagnostikovanou MDD podle kritérií DSM-5, bez ohledu na to, zda jsou léčeni konvenčními antidepresivy, aby dostávali buď: „double-active“, „ptES-only“ nebo „double-sham“. “, po dobu 6 týdnů.

Použití simulace (placeba) je nezbytné k lepšímu odhadu kombinovaného účinku aktivní léčby, ale pacienti budou vyzváni, aby dostávali aktivní léčbu na konci, v otevřené 6týdenní, zkřížené fázi, pokud byli dříve randomizováni dostávat "double-sham" a nevykazovala odpověď v koncovém bodě (definováno ≥ 50% snížení depresivních symptomů). Kromě toho budou pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny „dvojitě aktivní“ nebo „pouze ptES“ a projevili odpověď na konci bodu, pozváni k účasti v maximálně 6měsíční otevřené fázi sledování (včetně pacientů, kteří reagují na konec období přechodu). Účastníci, kteří byli randomizováni do skupiny „pouze ptES“, ale nedosáhli odpovědi, nebudou způsobilí k otevřenému sledování, protože je nepravděpodobné, že by měli prospěch z pokračování.

Studie byla schválena Etickou komisí Univerzity v Sao Paulu v souladu s pokyny Helsinské deklarace. Před registrací účastníci a výzkumní pracovníci obdrží a společně podepíší dokument informovaného souhlasu.

V této studii jsou prezentovány 3 koprimární hypotézy: (1) změny ve skóre deprese v 17-položkové verzi Hamiltonovy škály deprese (HDRS-17), od výchozího po koncový bod, budou větší u „dvojitě aktivní“ ve srovnání do ramene „pouze ptES“; (2) změny ve skóre deprese (HDRS-17) od výchozí hodnoty do koncového bodu budou větší ve „dvojitě aktivní“ ve srovnání s „dvojitým simulovaným“ ramenem; a (3) změny ve skóre deprese (HDRS-17) od výchozí hodnoty do koncového bodu budou větší v „pouze ptES“ ve srovnání s „dvojitým simulovaným“ ramenem.

Sekundární hypotézy jsou, že: (1) změny ve skóre deprese budou větší u „dvojitě aktivních“ ve srovnání s „pouze ptES“, u „dvojitě aktivních“ ve srovnání s „double-sham“ a „pouze ptES“ ve srovnání s „double-sham“ rameny s použitím dalších stupnic hodnocení deprese; (2) odezva (definovaná jako ≥ 50% snížení HDRS-17) a remise (definovaná jako HDRS-17 ≤ 7) budou větší u „dvojitého aktivního“ oproti „pouze ptES“, „dvojitého aktivního“ oproti „dvojitému -sham" a "ptES-only" versus "double sham" ramena; (3) snížení skóre příznaků úzkosti bude větší u „dvojitě aktivních“ ve srovnání s „pouze ptES“, „dvojitě aktivních“ ve srovnání s „double-sham“ a „pouze ptES“ ve srovnání s „double-sham“ ; (4) klinickou použitelnost protokolu „double active“ bude považovat za (velmi) snadnou ≥ 80 % příjemců podle Likertovy škály; (5) všechny tři protokoly budou stejně bezpečné a tolerovatelné podle tDCS Adverse Events Survey.

Před provedením online domácích relací absolvují účastníci řádné školení na místě se zařízením ptES a aplikací iBT a od té doby budou mít vzdálený přístup k vyšetřovatelům prostřednictvím telefonní linky a e-mailu pro dotazy a řízení nežádoucích příhod. V tomto případě mohou být pacienti v případě klinických a/nebo psychiatrických nežádoucích příhod, u kterých se předpokládá, že vyžadují vyhodnocení a sledování na místě, přesměrováni do klinických zařízení výzkumné instituce (včetně jejích pohotovostních oddělení). Výše uvedená klinická zařízení se nacházejí na klinikách a univerzitních nemocnicích univerzity v Sao Paulu v Brazílii, což jsou centra terciární a sekundární péče a referenční veřejné nemocnice v oblasti města Sao Paulo.

Zařízení ptES použitá v této studii vyrábí společnost Flow Neuroscience (Malmö, Švédsko) a sestávají z univerzální náhlavní soupravy s kruhovými elektrodami, s anodou umístěnou nad levou prefrontální kůrou a katodou nad pravou prefrontální částí. kůra. Zařízení je dodáváno se sadou 21 uzavřených jednorázových houbiček zvlhčených fyziologickým roztokem, elektrickou nabíječkou a má přednastavené a pevné stimulační parametry. Toto zařízení bylo dříve testováno vyšetřovateli v postupu počítačového modelování se simulacemi zobrazujícími adekvátní sílu a distribuci elektrického pole v zájmových prefrontálních oblastech mozku (tj. dorzolaterální prefrontální kůra). Zařízení Flow bylo navíc schváleno ve Spojeném království, Evropské unii a Brazílii (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) pro domácí použití u pacientů s MDD.

Tým vyšetřovatelů se bude skládat ze 2 samostatných skupin: (1) nezaslepení „dohlížitelé relace“, kteří účastníkům nabídnou úvodní školení na místě a budou k dispozici na dálku pro řízenou pomoc pro následující online domácí sezení; (2) zaslepení klinickí hodnotitelé, kteří budou hodnotit účastníky online každý týden až do konce studie, přičemž budou moci pacienty posílat k hodnocení na místě, jak to považují za nutné.

Pro sběr dat budou vyšetřovatelé používat REDCap (Research Electronic Data Capture), vytvořený na Vanderbilt University (Tennessee, USA) s podporou NIH. REDCap je bezplatný software, který funguje v offline i online režimu a běží na tabletech, chytrých telefonech a počítačích a byl navržen pro vytváření a správu online průzkumů a databází, které nahrazují papírové notebooky. Má také nástroje, které umožňují dynamickou správu dat a kontrolu kvality dat. REDCap lze instalovat v různých prostředích pro splnění takových norem, jako je HIPAA, 21 CFR část 11, FISMA (nízká, střední, vysoká), brazilské předpisy (LGPD) a mezinárodní normy.

Data budou pravidelně exportována a ukládána offline na externí HD a flash disky chráněné heslem. Přístup REDCap bude omezen pomocí jednotlivých uživatelských jmen a hesel. Žádný uživatel nebude mít během zkušebního období oprávnění upravovat nebo exportovat data (s výjimkou generování bezpečnostních kopií). Pokud je nutná úprava dat (např. nesprávné zadání), vygeneruje se nová verze dat. Všechny změny v datech budou hlášeny.

Pro správu dat a kontrolu kvality si vyšetřovatelé najali specialistu na informační technologie (IT) pro technickou podporu projektu. Data budou kódována podle dříve vyvinutého datového slovníku. Kvalita sběru dat bude monitorována náhodnými kontrolami kvality dat z hlediska konzistence (např. skóre deprese kompatibilní v různých škálách) a úplnosti (absence nebo několik případů chybějících dat). Vyšetřovatelé budou mít také přístup k online řídicímu panelu, který vzdáleně monitoruje dodržování studijního protokolu účastníky.

Pokud je odslepení nutné, PI má speciální kódy pro proceduru, přičemž musí specifikovat důvod odslepení, kterými jsou: nárůst ≥ 25 % od základního skóre na Hamiltonově stupnici pro hodnocení deprese-HDRS (verze 17 položek) dne 2. po sobě jdoucí klinická hodnocení, rozvoj sebevražedných myšlenek, závažné klinické a psychiatrické nežádoucí příhody, rozvoj hypo(mánie) a/nebo psychotických symptomů, nízká adherence (chybějící 2 klinická hodnocení nebo nedodržení alespoň 75 % sezení tDCS doma) nebo odvolání souhlasu pacienta.

Pro výpočty velikosti vzorku byly použity základní skóre deprese a standardní odchylka (SD) 25 (±5) na HDRS-17, rozdělené rovnoměrně mezi skupiny, na základě předchozích studií. Kromě toho se vyšetřovatelé domnívají, že: (1) účinky placeba v rameni s dvojitou simulací ovlivní výchozí skóre deprese rovnající se 1 velikosti účinku (ES) v jednotkách SD (ES = rozdíl ve střední změně dělený SD); (2) rameno „pouze ptES“ bude mít stejné účinky placeba jako v rameni s dvojitou simulací (ES = 1), plus odpověď na léčbu ES = 0,4; a (3) „dvojitě aktivní“ rameno bude mít placebo efekty (ES = 1) plus větší odpověď ES = 0,8. Proto byla použita pravděpodobná koncová skóre 20, 18 a 16 pro „double-sham“, „pouze ptES“ a „double-active“. Velikosti účinků byly také zvoleny na základě výsledků z předchozích studií as ohledem na to, že tDCS a online behaviorální terapie mají malé až střední velikosti účinku.

Velikost vzorku na rameno byla vypočtena na základě nejmenšího detekovatelného rozdílu ve skupině (ES tDCS vs. kombinace = -0,4, ES sham vs. tDCS = -0,4). Úrovně významnosti byly Bonferroniho korigovány pro 3cestná párová srovnání (α = 0,05/3), aby se řídila rodinná chybovost, přičemž byla stále umožněna více antikonzervativní úprava v konečné analýze. Předpokládalo se, že výpadky se monotónně zvyšují (Weibull) a jsou rovnoměrně rozloženy mezi léčebnými rameny. Vyšetřovatelé získali celkem n = 210 účastníků za předpokladu 10% míry opotřebení (tedy 70 osob na paži).

Výsledky budou považovány za statisticky významné, pokud se získá oboustranné p<0,0167 (korigováno Bonferroni). Pro analýzu koprimárních výstupů bude použit lineární model smíšeného efektu (LLM) využívající regresivní kovarianční strukturu prvního řádu, která zahrnuje všechny pozorované proměnné bez nutnosti imputace chybějících dat. Závislou proměnnou je změna skóre na HDRS-17. Nezávislými proměnnými jsou čas (všechna pozorování do 6. týdne) a skupina ("double-active", "ptES-only" a "double-sham"). Vyšetřovatelé budou testovat statistickou významnost mezi párovými srovnáními podle našich primárních hypotéz. Vyšetřovatelé použijí přístup intence-to-treat (ITT). Pro analýzu sekundárních výstupů budou analogicky k analýze primárních výstupů použity lineární modely smíšených efektů. Binární výsledky (odpověď a remise) budou modelovány pomocí smíšené logistické regrese v každém časovém bodě. Zlepšení v jiných depresivních doménách bude hodnoceno pomocí stejných lineárních hierarchických modelů, které byly popsány.