Stimolazione elettrica transcranica portatile e terapia comportamentale basata su Internet per lo studio sulla depressione maggiore (PSYLECT)

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è un disturbo mentale prevalente, debilitante e cronico, caratterizzato da frequenti recidive e resistenza ai trattamenti di prima linea: gli antidepressivi e la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) in loco sono associati all'interruzione a causa di effetti collaterali e problemi logistici oneri, rispettivamente.

Le tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS), come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e la stimolazione elettrica transcranica (tES) (di cui il formato più studiato è la stimolazione transcranica a corrente continua - tDCS), sono considerate interventi sicuri e tollerabili per MDD. Mentre rTMS è già approvato dalla FDA per MDD, comporta visite giornaliere a strutture esterne ed è costoso.

tES, d'altra parte, pur non essendo riuscito a dimostrare la non inferiorità a un antidepressivo convenzionale (escitalopram 20 mg/die) in un precedente studio, è meno costoso di rTMS e portatile. Pertanto, tES potrebbe essere adatto per l'uso domestico sotto supervisione remota da parte di personale clinico qualificato, in particolare come intervento aggiuntivo per MDD. In questo scenario, recenti studi pilota hanno suggerito un possibile effetto combinato di tES con interventi psicologici, basato su un meccanismo noto come "targeting funzionale", ovvero l'utilizzo di due o più interventi per coinvolgere la stessa area cerebrale di interesse.

Lo studio PSYLECT è uno studio clinico parallelo, a 3 bracci, randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham, monocentrico, con caratteristiche digitali, ideato per valutare l'efficacia, la tollerabilità, la sicurezza e l'usabilità di: (1) tES portatile attivo (ptES) + terapia comportamentale attiva basata su Internet (iBT) ("double active"), (2) ptES attivo + sham iBT ("solo ptES") e (3) sham ptES + sham iBT ("double-sham "), per il trattamento della MDD, negli adulti, per 6 settimane.

Gli investigatori arruoleranno 210 pazienti adulti (70 per braccio) con diagnosi di MDD secondo i criteri del DSM-5, indipendentemente dal fatto che siano in trattamento con antidepressivi convenzionali, per ricevere: "doppio attivo", "solo ptES" o "doppio sham ", durante 6 settimane.

L'uso di sham (placebo) è necessario per stimare meglio l'effetto del trattamento attivo combinato, ma i pazienti saranno invitati a ricevere i trattamenti attivi all'endpoint, in una fase crossover di 6 settimane in aperto, se sono stati precedentemente randomizzati per ricevere "double-sham" e non ha mostrato risposta all'endpoint (riduzione definita ≥ 50% dei sintomi depressivi). Inoltre, i pazienti che sono stati randomizzati a "doppio attivo" o "solo ptES" e mostrano una risposta all'endpoint, saranno invitati a partecipare a una fase di follow-up in aperto di massimo 6 mesi (inclusi quei pazienti che rispondono all'endpoint fine del periodo di transizione). Tuttavia, i partecipanti che sono stati randomizzati a "solo ptES", ma non ottengono una risposta, non saranno idonei per il follow-up in aperto, poiché è improbabile che possano trarre profitto da una continuazione.

Lo studio ha ricevuto l'approvazione dal Comitato Etico dell'Università di San Paolo, in conformità con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki. Prima dell'arruolamento, partecipanti e ricercatori riceveranno e firmeranno congiuntamente un documento di consenso informato.

In questo studio vengono presentate 3 ipotesi co-primarie: (1) i cambiamenti nei punteggi della depressione nella versione a 17 item della Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17), dal basale all'endpoint, saranno maggiori nel "doppio attivo" rispetto al braccio "solo ptES"; (2) i cambiamenti nei punteggi della depressione (HDRS-17), dal basale all'endpoint, saranno maggiori nel braccio "doppio attivo" rispetto al braccio "doppio sham"; e (3) i cambiamenti nei punteggi della depressione (HDRS-17), dal basale all'endpoint, saranno maggiori nel braccio "solo ptES" rispetto al braccio "double-sham".

Le ipotesi secondarie sono che: (1) i cambiamenti nei punteggi della depressione saranno maggiori in "doppio attivo" rispetto a "solo ptES", in "doppio attivo" rispetto a "doppio sham" e "solo ptES" rispetto alle braccia "double-sham", utilizzando ulteriori scale di valutazione della depressione; (2) la risposta (definita come riduzione ≥ 50% in HDRS-17) e la remissione (definita come HDRS-17 ≤ 7) saranno maggiori in "doppio attivo" rispetto a "solo ptES", "doppio attivo" rispetto a "doppio -sham" e braccia "solo ptES" rispetto a "double sham"; (3) la riduzione dei punteggi dei sintomi dell'ansia sarà maggiore in "doppio attivo" rispetto a "solo ptES", "doppio attivo" rispetto a "doppio sham" e "solo ptES" rispetto a "doppio sham" ; (4) l'usabilità clinica del protocollo "doppio attivo" sarà considerata (molto) facile da ≥ 80% dei riceventi, secondo una scala Likert; (5) tutti e tre i protocolli saranno ugualmente sicuri e tollerabili, secondo il tDCS Adverse Events Survey.

Prima di eseguire sessioni online da casa, i partecipanti riceveranno un'adeguata formazione in loco con il dispositivo ptES e l'app iBT e, da quel momento in poi, avranno accesso remoto agli investigatori tramite una linea telefonica ed e-mail per domande e gestione degli eventi avversi. In questo caso, i pazienti possono essere reindirizzati presso le strutture cliniche dell'istituto di ricerca (compresi i suoi dipartimenti di emergenza), in caso di eventi avversi clinici e/o psichiatrici che si ritiene necessitino di valutazione e follow-up in loco. Le suddette strutture cliniche sono situate presso le Cliniche e gli Ospedali Universitari dell'Università di San Paolo, Brasile, che sono, rispettivamente, centri di cura terziari e secondari e ospedali pubblici di riferimento nell'area della città di San Paolo.

I dispositivi ptES utilizzati in questo studio sono prodotti da Flow Neuroscience (Malmö, Svezia) e sono costituiti da un auricolare di taglia unica con elettrodi circolari, con l'anodo posizionato sopra la corteccia prefrontale sinistra e il catodo sopra la corteccia prefrontale destra corteccia. Il dispositivo viene fornito con un set di 21 spugne usa e getta sigillate e umidificate con soluzione salina, un caricatore elettrico e ha parametri di stimolazione preimpostati e fissi. Questo dispositivo è stato precedentemente testato dai ricercatori in una procedura di modellazione al computer, con simulazioni che mostrano un'adeguata intensità e distribuzione del campo elettrico nelle aree di interesse del cervello prefrontale (cioè la corteccia prefrontale dorsolaterale). Inoltre, il dispositivo Flow è stato approvato nel Regno Unito, nell'Unione Europea e in Brasile (Agenzia Nazionale di Vigilanza Sanitaria, ANVISA), per l'uso domiciliare in pazienti con MDD.

Il team degli investigatori sarà composto da 2 gruppi separati: (1) "supervisori di sessione" non ciechi, che offriranno una sessione iniziale di formazione in loco ai partecipanti e saranno disponibili a distanza per l'orientamento supervisionato per le successive sessioni online da casa; (2) valutatori clinici in cieco, che valuteranno i partecipanti online settimanalmente fino all'endpoint dello studio, pur essendo in grado di indirizzare i pazienti alla valutazione in loco, se ritenuto necessario.

Per la raccolta dei dati, i ricercatori utilizzeranno REDCap (Research Electronic Data Capture), creato presso la Vanderbilt University (Tennessee, USA) con il supporto del NIH. REDCap è un software free-source, che funziona in modalità offline e online e gira su tablet, smartphone e computer, ed è stato progettato per costruire e gestire sondaggi e database online, sostituendo i taccuini cartacei. Dispone inoltre di strumenti che consentono la gestione dinamica dei dati e l'esame della qualità dei dati. REDCap può essere installato in una varietà di ambienti per la conformità a standard come HIPAA, 21 CFR Parte 11, FISMA (basso, moderato, alto), normative brasiliane (LGPD) e standard internazionali.

Periodicamente, i dati verranno esportati e salvati offline in HD esterni e unità flash protetti da password. L'accesso a REDCap sarà limitato utilizzando nomi utente e password individuali. Nessun utente avrà il permesso di modificare o esportare i dati (ad eccezione della generazione di copie di sicurezza) durante il periodo di prova. Se è necessaria l'edizione dei dati (ad es. inserimento errato), verrà generata una nuova versione dei dati. Tutte le modifiche ai dati verranno segnalate.

Per la gestione dei dati e il controllo della qualità, gli investigatori hanno assunto uno specialista di tecnologia dell'informazione (IT) per il supporto tecnico nel progetto. I dati saranno codificati secondo un dizionario di dati precedentemente sviluppato. La qualità della raccolta dei dati sarà monitorata mediante controlli casuali della qualità dei dati per coerenza (ad esempio, punteggi di depressione compatibili in diverse scale) e completezza (assenza o pochi casi di dati mancanti). Gli investigatori avranno anche accesso a un dashboard online, che monitora da remoto l'adesione dei partecipanti al protocollo di studio.

Se è necessario lo smascheramento, il PI detiene codici speciali per la procedura, pur dovendo specificare il motivo dello smascheramento, che sono: un aumento ≥ 25% rispetto ai punteggi di base sulla Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (versione a 17 item) su 2 valutazioni cliniche consecutive, sviluppo di ideazione suicidaria, gravi eventi avversi clinici e psichiatrici, sviluppo di ipo(mania) e/o sintomi psicotici, bassa aderenza (mancano 2 valutazioni cliniche o mancato rispetto di almeno il 75% delle sessioni tDCS a casa) o revoca del consenso del paziente.

Per i calcoli della dimensione del campione, sono stati utilizzati i punteggi di depressione al basale e la deviazione standard (SD) di 25 (±5) sull'HDRS-17, distribuiti equamente tra i gruppi, sulla base di studi precedenti. Inoltre, i ricercatori ritengono che: (1) gli effetti del placebo nel braccio double-sham avranno un impatto sui punteggi di depressione al basale pari a 1 dimensione dell'effetto (ES) in unità SD (ES = differenza nella variazione media divisa per SD); (2) il braccio "solo ptES" avrà gli stessi effetti placebo presenti nel braccio double-sham (ES = 1), più una risposta al trattamento di ES = 0,4; e, (3) il braccio "doppio attivo" avrà effetti placebo (ES = 1) più una risposta più ampia di ES = 0,8. Pertanto, sono stati utilizzati punteggi endpoint probabili di 20, 18 e 16, rispettivamente per "double-sham", "ptES-only" e "double-active". Le dimensioni dell'effetto sono state scelte anche in base ai risultati di studi precedenti e considerando che la tDCS e le terapie comportamentali online hanno dimensioni dell'effetto da piccole a moderate.

La dimensione del campione per braccio è stata calcolata in base alla più piccola differenza di gruppo rilevabile (ES tDCS vs. combinazione = -0,4, Simulazione ES rispetto a tDCS = -0,4). I livelli di significatività sono stati corretti da Bonferroni per i confronti a coppie a 3 vie (α = 0,05/3) per controllare il tasso di errore familiare, pur consentendo un aggiustamento più anti-conservativo nell'analisi finale. Si presumeva che gli abbandoni aumentassero in modo monotono (Weibull) ed equamente distribuiti tra i bracci di trattamento. I ricercatori hanno ottenuto un totale n = 210 partecipanti, ipotizzando un tasso di abbandono del 10% (quindi, 70 persone per braccio).

I risultati saranno considerati statisticamente significativi se si ottiene un p<0,0167 bilaterale (corretto di Bonferroni). Per l'analisi degli esiti co-primari, verrà impiegato un modello lineare a effetti misti (LLM), utilizzando una struttura di covarianza regressiva del primo ordine, che include tutte le variabili osservate senza la necessità di imputare i dati mancanti. La variabile dipendente è la variazione del punteggio sull'HDRS-17. Le variabili indipendenti sono il tempo (tutte le osservazioni fino alla settimana 6) e il gruppo ("double-active", "ptES-only" e "double-sham"). Gli investigatori testeranno la significatività statistica tra i confronti a coppie secondo le nostre ipotesi primarie. Gli investigatori impiegheranno un approccio di intenzione al trattamento (ITT). Per l'analisi degli esiti secondari, verranno impiegati modelli lineari ad effetti misti analogamente all'analisi per gli esiti primari. Gli esiti binari (risposta e remissione) saranno modellati utilizzando la regressione logistica mista in ogni punto temporale. Il miglioramento in altri domini depressivi sarà valutato utilizzando gli stessi modelli gerarchici lineari descritti.