大うつ病研究のためのポータブル経頭蓋電気刺激とインターネットベースの行動療法 (PSYLECT)

大うつ病性障害 (MDD) は、蔓延している衰弱性の慢性精神障害であり、頻繁な再発と第一選択治療に対する抵抗性を特徴とします。抗うつ薬や現場での認知行動療法 (CBT) は、副作用による中止と関連しており、ロジスティックスも困難です。それぞれに負担がかかります。

反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) や経頭蓋電気刺激 (tES) (そのうち最も広く研究されている形式は経頭蓋直流刺激 (tDCS) です) などの非侵襲的脳刺激技術 (NIBS) は、安全で忍容可能な介入であると考えられています。 MDD。 rTMS は MDD として FDA によってすでに承認されていますが、外部施設への毎日の訪問が必要であり、費用がかかります。

一方、tESは、以前の試験では従来の抗うつ薬（エスシタロプラム20mg/日）に対する非劣性を証明できなかったものの、rTMSよりも安価であり、持ち運びが容易である。 したがって、tES は、特に MDD に対する追加介入として、訓練を受けた臨床スタッフによる遠隔監視下での家庭での使用に適している可能性があります。 このシナリオでは、最近のパイロット試験では、「機能的ターゲティング」として知られるメカニズム、つまり、同じ脳の関心領域に関与するために2つ以上の介入を使用するメカニズムに基づいて、tESと心理的介入の組み合わせ効果の可能性が示唆されています。

PSYLECT 研究は、デジタル機能を備えた並行 3 群無作為化二重盲検偽対照単施設臨床試験であり、以下の有効性、忍容性、安全性、および有用性を評価するために考案されました。 (1) アクティブポータブル tES (ptES) + アクティブなインターネットベースの行動療法 (iBT) (「ダブルアクティブ」)、(2) アクティブな ptES + 疑似 iBT (「ptES のみ」)、および (3) 疑似 ptES + 疑似 iBT (「ダブル疑似」) ")、成人のMDDの治療のため、6週間。

研究者らは、従来の抗うつ薬による治療を受けているかどうかに関係なく、DSM-5基準に従ってMDDと診断された成人患者210人（片腕あたり70人）を登録し、「ダブルアクティブ」、「ptESのみ」、または「ダブルシャム」のいずれかを受ける予定である。 」、6週間中。

併用した実薬治療の効果をより正確に推定するには偽薬（プラセボ）の使用が必要ですが、事前に無作為化されている場合、患者はエンドポイントで非盲検の6週間のクロスオーバー相で実薬治療を受けるよう招待されます。 「二重偽」を受け、エンドポイントで反応を示さなかった（抑うつ症状の50％以上の減少と定義）。 さらに、「二重活性」または「ptESのみ」に無作為に割り付けられ、エンドポイントで反応を示した患者は、最大6か月の非盲検追跡段階に参加するよう招待される（エンドポイントで反応した患者を含む）。クロスオーバー期間の終了）。 ただし、「ptESのみ」に無作為に割り付けられたものの反応が得られなかった参加者は、継続しても利益が得られそうにないため、非盲検追跡調査の対象にはなりません。

この研究は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って、サンパウロ大学の倫理委員会の承認を得ています。 登録前に、参加者と研究者はインフォームド・コンセント文書を受け取り、連名で署名します。

この研究では、3 つの共主仮説が提示されています。 (1) ハミルトンうつ病評価スケール 17 項目バージョン (HDRS-17) のベースラインからエンドポイントまでのうつ病スコアの変化は、「ダブルアクティブ」の場合と比べて大きくなります。 「ptES のみ」アームへ。 (2) ベースラインからエンドポイントまでのうつ病スコア (HDRS-17) の変化は、「ダブルシャム」群と比較して「ダブルアクティブ」群で大きくなります。 (3) ベースラインからエンドポイントまでのうつ病スコア (HDRS-17) の変化は、「ダブルシャム」群と比較して「ptES のみ」群で大きくなります。

二次仮説は次のとおりです: (1) うつ病スコアの変化は、「ptES のみ」と比較して「二重アクティブ」、「ダブルシャム」と比較して「二重アクティブ」、および「ptES のみ」の方が大きくなります。追加のうつ病評価スケールを使用して、「ダブルシャム」アームと比較。 (2) 反応 (HDRS-17 の 50% 以上の減少として定義) と寛解 (HDRS-17 ≤ 7 として定義) は、「ダブルアクティブ」と「ptES のみ」、「ダブルアクティブ」と「ダブルアクティブ」の方が大きくなります。 -sham」および「ptES-only」アームと「double sham」アーム。 (3) 不安症状スコアの減少は、「ptES のみ」と比較して「ダブルアクティブ」、「ダブルシャム」と比較して「ダブルアクティブ」、「ダブルシャム」と比較して「ptES のみ」の方が大きくなります。 ; (4) 「ダブルアクティブ」プロトコールの臨床的有用性は、リッカート尺度によれば、レシピエントの 80% 以上によって (非常に) 簡単であると考えられます。 (5) tDCS 有害事象調査によると、3 つのプロトコルはすべて同等に安全で許容可能です。

オンラインの在宅セッションを実施する前に、参加者はptESデバイスとiBTアプリを使用して適切なオンサイトトレーニングを受け、それ以降は電話回線と電子メールを介して研究者にリモートアクセスして、質問や有害事象の管理を行うことができます。 この場合、現場での評価と追跡調査が必要と思われる臨床的および/または精神医学的な有害事象が発生した場合、患者は研究機関の臨床施設（救急部門を含む）にリダイレクトされる可能性があります。 前述の臨床施設は、ブラジルのサンパウロ大学の診療所と大学病院にあり、それぞれ三次医療センターと二次医療センター、およびサンパウロ市エリアの参考公立病院です。

この試験で使用される ptES デバイスは、Flow Neuroscience (スウェーデン、マルメ) によって製造されており、円形電極を備えたフリーサイズのヘッドセットで構成されており、陽極は左前頭前野の上に配置され、陰極は右前頭前野の上に配置されています。皮質。 このデバイスには、21 個の密封された生理食塩水で加湿された使い捨てスポンジのセット、充電器が付属しており、事前に設定された固定の刺激パラメータがあります。 この装置は、研究者らによってコンピューターモデリング手順で事前にテストされており、シミュレーションでは、前頭前野の対象領域（すなわち、背外側前頭前野）における適切な電場の強度と分布が示されています。 さらに、Flow デバイスは、英国、欧州連合、ブラジル (国家衛生監視庁、ANVISA) で MDD 患者の家庭用として承認されています。

研究者のチームは 2 つの別個のグループで構成されます。(1) 盲検でない「セッション監督者」。参加者に最初のオンサイトトレーニングセッションを提供し、その後の自宅でのオンラインセッションの監視付き指導のために遠隔で利用できます。 (2) 盲検臨床評価者。研究のエンドポイントまで毎週オンラインで参加者を評価し、必要に応じて患者を現場評価に紹介することができます。

データ収集には、研究者らは、NIH の支援を受けてヴァンダービルト大学 (米国テネシー州) で作成された REDCap (Research Electronic Data Capture) を使用します。 REDCap は、オフライン モードとオンライン モードで動作し、タブレット、スマートフォン、コンピューター上で動作するフリーソース ソフトウェアで、紙のノートに代わるオンライン調査とデータベースを構築および管理するように設計されています。 また、動的なデータ管理とデータ品質検査を可能にするツールも備えています。 REDCap は、HIPAA、21 CFR Part 11、FISMA (低、中、高)、ブラジルの規制 (LGPD)、および国際規格などの規格に準拠するために、さまざまな環境にインストールできます。

データは定期的にエクスポートされ、パスワードで保護された外付け HD およびフラッシュ ドライブにオフラインで保存されます。 REDCap へのアクセスは、個々のユーザー名とパスワードを使用して制限されます。 試用期間中、ユーザーはデータを変更またはエクスポートする権限を持ちません (セキュリティ コピーの生成を除く)。 データの編集が必要な場合（入力間違いなど）、新しいバージョンのデータが生成されます。 データ内のすべての変更がレポートされます。

データ管理と品質管理のために、調査員はプロジェクトの技術サポートのために情報技術 (IT) の専門家を雇いました。 データは、以前に開発されたデータ辞書に従ってコード化されます。 データ収集の品質は、一貫性（たとえば、さまざまなスケールで互換性のあるうつ病スコア）と完全性（データの欠落または少数のケース）についてランダムなデータ品質チェックによって監視されます。 研究者は、参加者の研究プロトコル遵守をリモートで監視するオンライン ダッシュボードにもアクセスできます。

盲検解除が必要な場合、PI はその手順のための特別なコードを保持しますが、盲検解除の理由を指定する必要があります。その理由は次のとおりです。 2 のハミルトンうつ病評価スケール -HDRS (17 項目バージョン) のベースライン スコアから 25% 以上の増加連続した臨床評価、自殺念慮の発症、重篤な臨床的および精神医学的有害事象、低（躁）および/または精神病症状の発症、アドヒアランスの低下（2回の臨床評価を欠席するか、自宅でのtDCSセッションの少なくとも75％を遵守できない）または患者の同意の撤回。

サンプルサイズの計算には、HDRS-17 のベースラインうつ病スコアと標準偏差 (SD) 25 (±5) が使用され、以前の研究に基づいてグループ間で均等に分布されました。 さらに、研究者らは以下のことを考慮している：(1) ダブルシャム群におけるプラセボ効果は、SD 単位の 1 エフェクトサイズ (ES) に等しいベースラインうつ病スコアに影響を与える(ES = 平均変化の差を SD で割ったもの)。 (2) 「ptES のみ」群には、二重偽装群 (ES = 1) に存在するのと同じプラセボ効果があり、さらに ES = 0.4 の治療反応が得られます。 (3) 「ダブルアクティブ」アームにはプラセボ効果 (ES = 1) に加えて ES = 0.8 というより大きな反応が生じます。 したがって、「ダブルシャム」、「ptES のみ」、および「ダブルアクティブ」に対して、それぞれ 20、18、および 16 の推定エンドポイントスコアが使用されました。 効果量も、以前の試験の結果に基づいて、tDCS とオンライン行動療法の効果量が小さいから中程度であることを考慮して選択されました。

アームごとのサンプルサイズは、検出可能なグループ間の最小差に基づいて計算されました (ES tDCS 対組み合わせ = -0.4、 ES 偽対 tDCS = -0.4)。 有意水準は、最終分析でより反保守的な調整を可能にしながら、家族ごとの誤り率を制御するために 3 方向ペア比較 (α = 0.05/3) でボンフェローニ補正されました。 ドロップアウトは単調増加（ワイブル）し、治療群間で均等に分布していると仮定されました。 研究者らは、減少率を 10% と仮定して、合計 n = 210 人の参加者を取得しました (したがって、各アームあたり 70 人)。

両側 p<0.0167 (ボンフェローニ補正) が得られた場合、結果は統計的に有意であると見なされます。 共主結果の分析には、一次回帰共分散構造を使用した線形混合効果モデル (LLM) が使用されます。これには、欠損データを補完する必要がなく、すべての観測変数が含まれます。 従属変数は、HDRS-17 のスコア変化です。 独立変数は、時間 (6 週目までのすべての観察)、およびグループ (「二重アクティブ」、「ptES のみ」、および「二重偽」) です。 研究者は、一次仮説に従ってペアごとの比較間の統計的有意性をテストします。 研究者らは治療意図（ITT）アプローチを採用します。 二次結果の分析では、一次結果の分析と同様に線形混合効果モデルが使用されます。 バイナリ結果 (反応と寛解) は、各時点で混合ロジスティック回帰を使用してモデル化されます。 他のうつ病領域の改善は、説明したものと同じ線形階層モデルを使用して評価されます。