주요 우울증 연구를 위한 휴대용 경두개 전기 자극 및 인터넷 기반 행동 치료 (PSYLECT)

주요 우울 장애(MDD)는 잦은 재발과 1차 치료에 대한 저항을 특징으로 하는 만연하고 쇠약하게 만드는 만성 정신 장애입니다. 각각 부담.

반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 및 경두개 전기 자극(tES)(가장 널리 연구된 형식은 경두개 직류 자극(tDCS)임)과 같은 비침습적 뇌 자극 기술(NIBS)은 다음을 위한 안전하고 허용 가능한 개입으로 간주됩니다. MDD. rTMS는 이미 MDD에 대해 FDA의 승인을 받았지만 외부 시설을 매일 방문해야 하며 비용이 많이 듭니다.

반면 tES는 기존 임상에서 기존 항우울제(escitalopram 20mg/day)에 대한 비열등성 입증에는 실패했지만 rTMS보다 저렴하고 휴대가 간편하다. 따라서 tES는 훈련된 임상 직원의 원격 감독 하에서 특히 MDD에 대한 추가 중재로 가정용으로 적합할 수 있습니다. 이 시나리오에서 최근 파일럿 시험은 "기능적 표적화"로 알려진 메커니즘, 즉 관심 있는 동일한 뇌 영역에 참여하기 위해 두 개 이상의 개입을 사용하는 메커니즘을 기반으로 tES와 심리적 개입의 가능한 결합 효과를 제안했습니다.

PSYLECT 연구는 다음의 효능, 내약성, 안전성 및 유용성을 평가하기 위해 고안된 디지털 기능을 갖춘 병렬, 3군, 무작위, 이중 맹검, 가짜 통제, 단일 센터 임상 시험입니다. (1) 활성 휴대용 tES (ptES) + 활성 인터넷 기반 행동 치료(iBT)("이중 활성"), (2) 활성 ptES + sham iBT("ptES 전용") 및 (3) sham ptES + sham iBT("double-sham "), 성인의 MDD 치료를 위해 6주 동안.

조사관은 DSM-5 기준에 따라 MDD로 진단된 210명의 성인 환자(팔당 70명)를 등록하여 기존 항우울제 치료 여부와 관계없이 "이중 활성", "ptES 전용" 또는 "이중 위장" 중 하나를 받을 예정입니다. ", 6주 동안.

조합된 활성 치료 효과를 더 잘 추정하기 위해 가짜(위약) 사용이 필요하지만 환자가 이전에 무작위 배정된 경우 공개 라벨 6주 크로스오버 단계에서 종점에서 활성 치료를 받도록 초대됩니다. "double-sham"을 받고 종료점에서 응답을 표시하지 않았습니다(우울증 증상의 ≥ 50% 감소로 정의됨). 또한, "double-active" 또는 "ptES-only"로 무작위 배정되고 종점에서 반응을 보이는 환자는 최대 6개월의 오픈 라벨 추적 단계에 참여하도록 초대됩니다(최종 시점에서 반응하는 환자 포함). 교차 기간 종료). 그러나 "ptES 전용"으로 무작위 배정되었지만 응답을 달성하지 못한 참가자는 지속으로 이익을 얻을 가능성이 낮기 때문에 오픈 라벨 후속 조치를 받을 자격이 없습니다.

이 연구는 헬싱키 선언 지침에 따라 상파울루 대학 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 등록 전에 참가자와 연구원은 사전 동의 문서를 받고 공동으로 서명합니다.

이 연구에서는 3가지 공동 1차 가설이 제시됩니다. "ptES 전용" 팔; (2) 기준선에서 종점까지 우울증 점수(HDRS-17)의 변화는 "이중 가짜" 아암에 비해 "이중 활성"에서 더 클 것입니다. 및 (3) 기준선에서 종점까지 우울증 점수(HDRS-17)의 변화는 "이중 가짜" 아암에 비해 "ptES 단독"에서 더 클 것입니다.

2차 가설은 다음과 같습니다. (1) 우울증 점수의 변화는 "ptES 단독"에 비해 "이중 활성"에서, "이중 가짜"에 비해 "이중 활성"에서, "ptES 단독"에 비해 더 클 것입니다. 추가 우울증 등급 척도를 사용하여 "이중 가짜" 팔과 비교; (2) 반응(HDRS-17에서 ≥ 50% 감소로 정의됨) 및 완화(HDRS-17 ≤ 7로 정의됨)는 "이중 활성" 대 "ptES-단독", "이중 활성" 대 "이중 활성"에서 더 클 것입니다. -sham" 및 "ptES 전용" 대 "double sham" 아암; (3) 불안 증상 점수의 감소는 "ptES 단독"에 비해 "이중 활성", "이중 샴"에 비해 "이중 활성", "이중 샴"에 비해 "ptES 단독"에서 더 클 것입니다. ; (4) "이중 활성" 프로토콜의 임상적 유용성은 리커트 척도에 따라 수용자의 ≥ 80%에 의해 (매우) 쉬운 것으로 간주될 것입니다. (5) tDCS 부작용 조사에 따르면 세 가지 프로토콜 모두 동등하게 안전하고 견딜 수 있습니다.

온라인 가정 기반 세션을 수행하기 전에 참가자는 ptES 장치 및 iBT 앱을 사용하여 적절한 현장 교육을 받고 이후에는 전화선 및 이메일을 통해 조사관에게 원격으로 액세스하여 질문 및 부작용 관리를 할 수 있습니다. 이 경우 현장 평가 및 후속 조치가 필요하다고 판단되는 임상 및/또는 정신과적 이상반응의 경우 환자를 연구 기관의 임상 시설(응급실 포함)로 리디렉션할 수 있습니다. 앞서 언급한 임상 시설은 각각 3차 및 2차 진료 센터인 브라질 상파울루 대학의 클리닉 및 대학 병원과 상파울루 시 지역의 참조 공립 병원에 있습니다.

이 시험에 사용된 ptES 장치는 Flow Neuroscience(스웨덴 말뫼 소재)에서 제조했으며 원형 전극이 있는 일체형 헤드셋으로 구성되어 있습니다. 양극은 왼쪽 전두엽 피질 위에, 음극은 오른쪽 전두엽 피질 위에 위치합니다. 피질. 이 장치는 밀봉된 21개의 식염수 가습 일회용 스폰지 세트, 전기 충전기와 함께 제공되며 사전 설정되고 고정된 자극 매개변수가 있습니다. 이 장치는 컴퓨터 모델링 절차에서 조사관에 의해 이전에 적절한 전기장 강도와 전전두엽 뇌 관심 영역(즉, 배외측 전두엽 피질)의 분포를 나타내는 시뮬레이션으로 테스트되었습니다. 또한 Flow 장치는 영국, 유럽 연합 및 브라질(National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA)에서 MDD 환자의 가정용으로 승인되었습니다.

수사관 팀은 2개의 개별 그룹으로 구성됩니다. (2) 필요하다고 판단되는 경우 환자를 현장 평가에 의뢰할 수 있는 동시에 연구 종료 시점까지 매주 온라인으로 참가자를 평가하는 눈가림 임상 평가자.

데이터 수집을 위해 조사관은 NIH 지원으로 Vanderbilt University(미국 테네시주)에서 만든 REDCap(Research Electronic Data Capture)을 사용합니다. REDCap은 오프라인 및 온라인 모드에서 작동하고 태블릿, 스마트폰 및 컴퓨터에서 실행되는 무료 소스 소프트웨어이며 종이 공책을 대체하여 온라인 설문 조사 및 데이터베이스를 구축 및 관리하도록 설계되었습니다. 또한 동적 데이터 관리 및 데이터 품질 검사를 허용하는 도구가 있습니다. REDCap은 HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA(낮음, 보통, 높음), 브라질 규정(LGPD) 및 국제 표준과 같은 표준을 준수하기 위해 다양한 환경에 설치할 수 있습니다.

주기적으로 데이터를 내보내고 암호로 보호된 외부 HD 및 플래시 드라이브에 오프라인으로 저장합니다. REDCap 액세스는 개별 사용자 이름과 비밀번호를 사용하여 제한됩니다. 어떤 사용자도 평가판 기간 동안 데이터를 수정하거나 내보낼 수 있는 권한이 없습니다(보안 사본 생성 제외). 데이터 편집이 필요한 경우(예: 잘못된 입력) 새 데이터 버전이 생성됩니다. 데이터의 모든 변경 사항이 보고됩니다.

데이터 관리 및 품질 관리를 위해 조사관은 프로젝트의 기술 지원을 위해 정보 기술(IT) 전문가를 고용했습니다. 데이터는 이전에 개발된 데이터 사전에 따라 코딩됩니다. 데이터 수집의 품질은 일관성(예: 다양한 척도에서 호환되는 우울증 점수) 및 완전성(데이터가 없거나 누락된 경우가 거의 없음)에 대한 무작위 데이터 품질 검사로 모니터링됩니다. 조사관은 참가자의 연구 프로토콜 준수를 원격으로 모니터링하는 온라인 대시보드에도 액세스할 수 있습니다.

눈가림 해제가 필요한 경우 PI는 절차에 대한 특수 코드를 보유하고 눈가림 해제 이유를 지정해야 합니다. 2의 Hamilton Depression Rating Scale-HDRS(17개 항목 버전) 기준선 점수에서 ≥ 25% 증가 연속적인 임상 평가, 자살 관념의 발달, 심각한 임상적 및 정신과적 부작용, 경조증 및/또는 정신병적 증상의 발달, 낮은 순응도(임상 평가 2회 누락 또는 집에서 tDCS 세션의 75% 이상 준수 실패) 또는 환자 동의 철회.

샘플 크기 계산을 위해 HDRS-17에서 기준 우울증 점수와 표준 편차(SD) 25(±5)를 사용했으며, 이전 연구를 기반으로 그룹 간에 균등하게 분배했습니다. 또한 조사관은 다음과 같이 고려합니다. (1) 이중 가짜 팔의 위약 효과는 SD 단위의 1 효과 크기(ES)와 동일한 기준 우울증 점수에 영향을 미칩니다(ES = 평균 변화의 차이를 SD로 나눈 값). (2) "ptES-단독" 아암은 더블 가짜 아암(ES = 1)에 존재하는 동일한 위약 효과와 ES = 0.4의 치료 반응을 가질 것이다; (3) "이중 활성" 아암은 위약 효과(ES = 1)와 ES = 0.8의 더 큰 반응을 가질 것입니다. 따라서 "double-sham", "ptES-only" 및 "double-active"에 대해 각각 20, 18 및 16의 가능한 끝점 점수가 사용되었습니다. 효과 크기도 이전 시험의 결과를 기반으로 선택되었으며 tDCS 및 온라인 행동 요법의 효과 크기가 작거나 중간 정도라는 점을 고려했습니다.

암당 샘플 크기는 검출 가능한 가장 작은 그룹 차이(ES tDCS 대 조합 = -0.4, ES 가짜 대 tDCS = -0.4). 유의 수준은 Bonferroni가 3방향 쌍별 비교(α = 0.05/3)에 대해 수정되어 가족 단위 오류율을 제어하는 ​​동시에 최종 분석에서 더 많은 반보수적 조정을 허용했습니다. 드롭아웃은 단조롭게 증가하고(Weibull) 치료 부문 간에 균등하게 분포하는 것으로 가정했습니다. 조사관은 감소율을 10%로 가정하여 총 n = 210명의 참가자를 얻었습니다(따라서 팔당 70명).

결과는 양면 p<0.0167(Bonferroni-보정)이 얻어지는 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 공동 1차 결과 분석을 위해 누락된 데이터를 대치할 필요 없이 모든 관측 변수를 포함하는 1차 회귀 공분산 구조를 사용하는 선형 혼합 효과 모델(LLM)이 사용됩니다. 종속 변수는 HDRS-17의 점수 변화입니다. 독립 변수는 시간(6주까지의 모든 관찰) 및 그룹("double-active", "ptES-only" 및 "double-sham")입니다. 조사관은 기본 가설에 따라 쌍별 비교 간의 통계적 유의성을 테스트합니다. 조사관은 ITT(intention-to-treat) 접근법을 사용할 것입니다. 2차 결과 분석을 위해 선형 혼합 효과 모델이 1차 결과 분석과 유사하게 사용됩니다. 이진 결과(반응 및 완화)는 각 시점에서 혼합 로지스틱 회귀를 사용하여 모델링됩니다. 다른 우울 영역의 개선은 설명된 것과 동일한 선형 계층 모델을 사용하여 평가됩니다.