Przenośna przezczaszkowa stymulacja elektryczna i terapia behawioralna oparta na Internecie w badaniu dużej depresji (PSYLECT)

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest powszechnym, wyniszczającym i przewlekłym zaburzeniem psychicznym, charakteryzującym się częstymi nawrotami i opornością na leczenie pierwszego rzutu: leki przeciwdepresyjne i miejscowa terapia poznawczo-behawioralna (CBT) wiążą się z przerwaniem leczenia z powodu działań niepożądanych i trudności logistycznych obciążenia, odpowiednio.

Nieinwazyjne techniki stymulacji mózgu (NIBS), takie jak powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) i przezczaszkowa stymulacja elektryczna (tES) (z których najszerzej badanym formatem jest przezczaszkowa stymulacja prądem stałym – tDCS), są uważane za bezpieczne i tolerowane interwencje dla MDD. Chociaż rTMS jest już zatwierdzony przez FDA dla MDD, wiąże się z codziennymi wizytami w zewnętrznych placówkach i jest kosztowny.

tES, z drugiej strony, chociaż nie udało mu się udowodnić, że nie jest gorszy od konwencjonalnego leku przeciwdepresyjnego (escitalopram 20 mg / dzień) w poprzednim badaniu, jest tańszy niż rTMS i przenośny. Dlatego tES może być odpowiedni do użytku domowego pod zdalnym nadzorem przeszkolonego personelu klinicznego, zwłaszcza jako dodatkowa interwencja w przypadku MDD. W tym scenariuszu ostatnie próby pilotażowe zasugerowały możliwy połączony efekt tES z interwencjami psychologicznymi, opartymi na mechanizmie znanym jako „celowanie funkcjonalne”, to znaczy przy użyciu dwóch lub więcej interwencji w celu zaangażowania tego samego obszaru zainteresowania mózgu.

Badanie PSYLECT jest równoległym, 3-ramiennym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym pozorowanym, jednoośrodkowym badaniem klinicznym z funkcjami cyfrowymi, opracowanym w celu oceny skuteczności, tolerancji, bezpieczeństwa i użyteczności: (1) aktywnego przenośnego tES (ptES) + aktywna internetowa terapia behawioralna (iBT) („podwójna aktywność”), (2) aktywny ptES + pozorowana iBT („tylko ptES”) oraz (3) pozorowana ptES + pozorowana iBT („podwójna pozorowana” ”), w leczeniu MDD, u dorosłych, przez 6 tygodni.

Badacze włączą 210 dorosłych pacjentów (70 na ramię) ze zdiagnozowanym MDD zgodnie z kryteriami DSM-5, niezależnie od tego, czy są leczeni konwencjonalnymi lekami przeciwdepresyjnymi, w celu otrzymania: „podwójnie aktywnego”, „tylko ptES” lub „podwójnie pozorowanego ", w ciągu 6 tygodni.

Zastosowanie terapii pozorowanej (placebo) jest konieczne w celu lepszego oszacowania połączonego efektu aktywnego leczenia, ale pacjenci zostaną zaproszeni do otrzymania aktywnego leczenia w punkcie końcowym, w otwartej 6-tygodniowej fazie krzyżowej, jeśli byli wcześniej randomizowani otrzymać „double-sham” i nie wykazali odpowiedzi w punkcie końcowym (zdefiniowane ≥ 50% zmniejszenie objawów depresyjnych). Ponadto pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grup „podwójnie aktywnych” lub „tylko ptES” i którzy wykażą odpowiedź w punkcie końcowym, zostaną zaproszeni do udziału w maksymalnie 6-miesięcznej otwartej fazie obserwacji (w tym pacjentów, którzy odpowiedzą na koniec okresu przejściowego). Jednak uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy „tylko ptES”, ale nie uzyskali odpowiedzi, nie będą kwalifikować się do otwartej obserwacji, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby skorzystali z kontynuacji.

Badanie uzyskało zgodę Komisji Etyki Uniwersytetu w Sao Paulo, zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej. Przed rejestracją uczestnicy i badacze otrzymają i wspólnie podpiszą dokument świadomej zgody.

W tym badaniu przedstawiono 3 równorzędne hipotezy: (1) zmiany w wynikach depresji w 17-itemowej wersji Skali Depresji Hamiltona (HDRS-17), od wartości początkowej do punktu końcowego, będą większe w grupie „podwójnie aktywnej” w porównaniu do ramienia „tylko ptES”; (2) zmiany w wynikach depresji (HDRS-17), od wartości początkowej do punktu końcowego, będą większe w grupie „podwójnie aktywnej” w porównaniu z grupą „podwójnie pozorowaną”; oraz (3) zmiany w wynikach depresji (HDRS-17), od wartości początkowej do punktu końcowego, będą większe w grupie „tylko ptES” w porównaniu z grupą „podwójnie pozorowaną”.

Hipotezy drugorzędne są następujące: (1) zmiany w wynikach depresji będą większe w przypadku „podwójnie aktywnej” w porównaniu z „tylko ptES”, w „podwójnie aktywnej” w porównaniu z „podwójnie pozorowaną” i „tylko ptES” w porównaniu z ramionami „podwójnie pozorowanego”, przy użyciu dodatkowych skal oceny depresji; (2) odpowiedź (zdefiniowana jako ≥ 50% redukcja w HDRS-17) i remisja (zdefiniowana jako HDRS-17 ≤ 7) będą większe w grupie „podwójnie aktywna” w porównaniu z „tylko ptES”, „podwójnie aktywna” w porównaniu z „podwójnie aktywną” -pozorowane” i „tylko ptES” w porównaniu z ramionami „podwójnie pozorowanymi”; (3) redukcja wyników objawów lękowych będzie większa w przypadku „podwójnie aktywnego” w porównaniu z „tylko ptES”, „podwójnie aktywny” w porównaniu z „podwójnie pozorowanym” i „tylko ptES” w porównaniu z „podwójnie pozorowanym” ; (4) użyteczność kliniczna protokołu „podwójnie aktywnego” zostanie uznana za (bardzo) łatwą przez ≥ 80% biorców według skali Likerta; (5) zgodnie z badaniem tDCS Adverse Events Survey wszystkie trzy protokoły będą równie bezpieczne i tolerowane.

Przed przeprowadzeniem domowych sesji online uczestnicy przejdą odpowiednie szkolenie na miejscu z urządzeniem ptES i aplikacją iBT, a od tego momentu będą mieli zdalny dostęp do badaczy za pośrednictwem linii telefonicznej i poczty elektronicznej w celu zadawania pytań i zarządzania zdarzeniami niepożądanymi. W takim przypadku pacjenci mogą zostać przekierowani do placówek klinicznych instytucji badawczej (w tym oddziałów ratunkowych) w przypadku klinicznych i/lub psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, które uznano za wymagające oceny na miejscu i działań następczych. Wspomniane placówki kliniczne znajdują się w klinikach i szpitalach uniwersyteckich Uniwersytetu w Sao Paulo w Brazylii, które są odpowiednio ośrodkami opieki trzeciego i średniego stopnia oraz referencyjnymi szpitalami publicznymi na terenie miasta Sao Paulo.

Urządzenia ptES użyte w tym badaniu są produkowane przez Flow Neuroscience (Malmö, Szwecja) i składają się z jednego zestawu słuchawkowego dla wszystkich z okrągłymi elektrodami, z anodą umieszczoną nad lewą korą przedczołową i katodą nad prawą korą przedczołową kora. Urządzenie jest dostarczane z zestawem 21 uszczelnionych, nawilżanych solą fizjologiczną jednorazowych gąbek, ładowarką elektryczną oraz ma ustawione i stałe parametry stymulacji. To urządzenie zostało wcześniej przetestowane przez badaczy w procedurze modelowania komputerowego, z symulacjami pokazującymi odpowiednie natężenie i rozkład pola elektrycznego w interesujących obszarach mózgu przedczołowego (tj. grzbietowo-bocznej kory przedczołowej). Ponadto urządzenie Flow zostało zatwierdzone w Wielkiej Brytanii, Unii Europejskiej i Brazylii (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA) do użytku domowego u pacjentów z MDD.

Zespół badaczy będzie się składał z 2 oddzielnych grup: (1) „nadzorcy sesji” bez zaślepienia, którzy zaoferują uczestnikom wstępną sesję szkoleniową na miejscu i będą dostępni zdalnie, aby uzyskać nadzorowane wskazówki podczas kolejnych sesji domowych online; (2) zaślepieni ewaluatorzy kliniczni, którzy będą oceniać uczestników online co tydzień aż do punktu końcowego badania, będąc jednocześnie w stanie skierować pacjentów do oceny na miejscu, jeśli uzna to za konieczne.

Do zbierania danych badacze wykorzystają REDCap (Research Electronic Data Capture), stworzony na Vanderbilt University (Tennessee, USA) przy wsparciu NIH. REDCap to darmowe oprogramowanie, które działa w trybie offline i online i działa na tabletach, smartfonach i komputerach, i zostało zaprojektowane do tworzenia i zarządzania ankietami i bazami danych online, zastępując papierowe notatniki. Posiada również narzędzia pozwalające na dynamiczne zarządzanie danymi i badanie jakości danych. REDCap może być instalowany w różnych środowiskach w celu zapewnienia zgodności z takimi normami jak HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (niski, średni, wysoki), przepisami brazylijskimi (LGPD) i normami międzynarodowymi.

Okresowo dane będą eksportowane i zapisywane w trybie offline na chronionych hasłem zewnętrznych dyskach twardych i dyskach flash. Dostęp do REDCap będzie ograniczony przy użyciu indywidualnych nazw użytkowników i haseł. Żaden użytkownik nie będzie miał uprawnień do modyfikowania ani eksportowania danych (z wyjątkiem generowania kopii bezpieczeństwa) podczas okresu próbnego. W przypadku konieczności edycji danych (np. błędne wprowadzenie) zostanie wygenerowana nowa wersja danych. Wszystkie zmiany danych będą raportowane.

W celu zarządzania danymi i kontroli jakości badacze zatrudnili specjalistę ds. technologii informatycznych (IT) do wsparcia technicznego w projekcie. Dane będą kodowane zgodnie z opracowanym wcześniej słownikiem danych. Jakość gromadzenia danych będzie monitorowana poprzez losowe kontrole jakości danych pod kątem spójności (np. wyniki depresji zgodne w różnych skalach) i kompletności (brak lub kilka przypadków brakujących danych). Badacze będą mieli również dostęp do internetowego pulpitu nawigacyjnego, który zdalnie monitoruje przestrzeganie przez uczestników protokołu badania.

Jeśli konieczne jest odślepienie, PI posiada specjalne kody dla procedury, przy czym musi określić przyczynę odślepienia, którymi są: wzrost ≥ 25% w stosunku do wyników wyjściowych w Skali Oceny Depresji Hamiltona-HDRS (wersja 17-itemowa) na 2 kolejne oceny kliniczne, rozwój myśli samobójczych, poważne kliniczne i psychiatryczne zdarzenia niepożądane, rozwój hipo(manii) i/lub objawów psychotycznych, niskie przestrzeganie zaleceń (opuszczenie 2 ocen klinicznych lub nieprzestrzeganie co najmniej 75% sesji tDCS w domu) lub cofnięcia zgody pacjenta.

Do obliczeń wielkości próby wykorzystano wyjściowe wyniki depresji i odchylenie standardowe (SD) 25 (± 5) w skali HDRS-17, równomiernie rozłożone między grupami, w oparciu o wcześniejsze badania. Ponadto badacze uważają, że: (1) efekty placebo w grupie z podwójną pozorowaną wpłyną na wyjściowe wyniki depresji równe 1 wielkości efektu (ES) w jednostkach SD (ES = różnica w średniej zmianie podzielona przez SD); (2) ramię „ptES-only” będzie miało takie same efekty placebo, jak ramię podwójnie pozorowane (ES = 1), plus odpowiedź na leczenie ES = 0,4; oraz (3) ramię „podwójnie aktywne” będzie miało efekt placebo (ES = 1) plus większa odpowiedź ES = 0,8. W związku z tym zastosowano prawdopodobne wyniki punktów końcowych wynoszące 20, 18 i 16 odpowiednio dla „podwójnego pozorowania”, „tylko ptES” i „podwójnie aktywnego”. Rozmiary efektów zostały również wybrane na podstawie wyników z poprzednich badań i biorąc pod uwagę, że tDCS i terapie behawioralne online mają małe lub średnie rozmiary efektów.

Wielkość próby na ramię obliczono na podstawie najmniejszej wykrywalnej różnicy między grupami (ES tDCS vs. kombinacja = -0,4, ES pozorowana vs. tDCS = -0,4). Poziomy istotności zostały skorygowane Bonferroniego dla 3-czynnikowych porównań parami (α = 0,05/3) w celu kontrolowania rodzinnego wskaźnika błędów, jednocześnie umożliwiając bardziej antykonserwatywne dostosowanie w końcowej analizie. Przyjęto, że wypadki są monotonicznie rosnące (Weibull) i równo rozłożone między ramionami leczenia. Badacze uzyskali całkowitą liczbę n = 210 uczestników, zakładając 10% wskaźnik utraty (a więc 70 osób na ramię).

Wyniki zostaną uznane za statystycznie istotne, jeśli uzyska się dwustronne p<0,0167 (z poprawką Bonferroniego). Do analizy wyników równorzędnych zostanie wykorzystany liniowy model efektów mieszanych (LLM), wykorzystujący regresywną strukturę kowariancji pierwszego rzędu, która obejmuje wszystkie obserwowane zmienne bez konieczności imputowania brakujących danych. Zmienną zależną jest zmiana wyniku w skali HDRS-17. Zmiennymi niezależnymi są czas (wszystkie obserwacje do 6 tygodnia) i grupa („podwójnie aktywna”, „tylko ptES” i „podwójnie pozorowana”). Badacze przetestują istotność statystyczną między porównaniami parami zgodnie z naszymi podstawowymi hipotezami. Badacze zastosują podejście zgodne z zamiarem leczenia (ITT). Do analizy wyników drugorzędnych zostaną zastosowane liniowe modele efektów mieszanych, analogicznie do analizy wyników głównych. Wyniki binarne (odpowiedź i remisja) będą modelowane przy użyciu mieszanej regresji logistycznej w każdym punkcie czasowym. Poprawa w innych domenach depresyjnych zostanie oceniona przy użyciu tych samych opisanych liniowych modeli hierarchicznych.