图卡替尼联合化疗和曲妥珠单抗治疗晚期 Her-2-neu 过表达、既往治疗过的乳腺癌。 (2019-101826)

纳入标准：

1. 年龄 >18 岁，患有转移性乳腺癌，通过 FISH/Dual-ISH 和/或 IHC 3+ 染色证明 Her2+，允许局部测定 Her2+
2. 具有先前使用曲妥珠单抗和卡培他滨治疗转移性疾病病史的进展性疾病（除非研究者认为卡培他滨不能耐受或不符合资格）。
3. 之前在任何情况下接受过 T-DM1 治疗，除非研究者认为不能耐受或不适合 T-DM1。
4. 根据 RECIST 1.1 的目标或非目标病变。
5. ECOG 0 或 1。
6. 研究者认为，预期寿命 > 6 个月。
7. 首次研究治疗前 4 周内通过 ECHO 或 MUGA 检测 LVEF > 50%。
8. 根据机构指南，Cr 清除率 > 50mL/min。

9. 首次研究治疗后 14 天内对有生育能力的女性进行血清妊娠试验阴性，并且必须同意在最后一次治疗后 30 天内使用有效的避孕措施。

   对于可以生孩子的受试者：

   • 必须同意不捐献精子 从知情同意开始并持续整个研究期间，并持续至少 30 天后的最后一次研究药物管理。
   • 如果以可能导致怀孕的方式与有生育能力的人进行性活动，则必须始终使用屏障避孕方法，从知情同意时开始，并在整个研究过程中持续使用，并在最后一次研究剂量后至少 30 天持续使用药物管理。
   • 如果与怀孕或哺乳期的人发生性行为，则必须始终使用屏障避孕方法，从知情同意时开始，并在整个研究过程中持续使用，并持续至少 30 天后研究药物的最后剂量。
10. 愿意并能够提供书面知情同意书。
11. 与先前癌症治疗相关的所有毒性必须已解决至 < 1 级，但以下情况除外：脱发、神经病变，其必须已解决至 < 2 级；充血性心力衰竭，在发生时严重程度必须低于 1 级，并且已完全消退。

12. 足够的血液学和肝功能定义为：

    • 血红蛋白 >9g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)>1000 个细胞/uL
    • 血小板 >100,000/uL
    • 总胆红素 < 1.5 X 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素 < 1.5 X ULN，则受试者可以入组
    • 转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 X ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 X ULN）

13. CNS 纳入 - 基于筛查造影剂脑部 MRI，患者必须具有以下之一：

    • 无脑转移证据
    • 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。 对于筛查对比脑 MRI 中 CNS 病灶 > 2.0 cm 的未经治疗的患者，在入组前需要与医学监测员讨论并获得其批准
    • 既往治疗过的脑转移瘤

A. 先前接受过局部治疗的脑转移可能自治疗后稳定，也可能自先前接受局部 CNS 治疗后有所进展，前提是研究者认为没有临床指征需要立即重新进行局部治疗。

B. 如果满足以下所有标准，则在本研究筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现的新发现病变接受 CNS 局部治疗的患者可能有资格入组：

一世。自 WBRT 时间≥ 21 天前首次给药治疗，时间自 SRS ≥ 7 天前首次给药治疗，或时间自手术切除≥ 28 天 ii. 存在可通过 RECIST 1.1 评估的其他疾病部位 C. 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类

排除标准：

1. 既往接受长春瑞滨和吉西他滨治疗转移性疾病。
2. 除 1/2 级输注反应外，对曲妥珠单抗有过敏反应史。
3. 图卡替尼过敏反应史。
4. 任何全身性抗癌治疗 < 首次研究治疗的 14 天，包括任何实验药物。

5. 有临床意义的心肺疾病，包括需要治疗的室性心律失常

   • 未控制的高血压（定义为持续收缩压 > 150mmHG 和/或舒张压 >100mmHg 抗高血压药物治疗）或任何有症状的 CHF 病史
6. 已知的 HIV、Hep B/C 病史或已知的慢性肝病。
7. 首次研究治疗前的最后 6 个月内有已知的 MI 或不稳定型心绞痛
8. 无法吞咽药丸或严重的胃肠道疾病，研究者认为这会妨碍药物的口服吸收。
9. 怀孕、哺乳或计划怀孕。

10. CNS 排除 - 基于脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何一项：

    A. 任何大小 > 2.0 cm 的未经治疗的脑损伤，除非与医疗监督员讨论并批准入组。

    B. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物）。 然而，每日总剂量≤ 2 mg 地塞米松（或等效物）的慢性稳定剂量患者可能符合医疗监督员讨论和批准的条件。

    C. 任何被认为需要立即进行局部治疗的脑损伤，包括（但不限于）解剖部位的损伤，其中体积增大或可能与治疗相关的水肿可能会给患者带来风险（例如， 脑干病变）。 根据 CNS 纳入标准中描述的标准，对通过筛查造影剂脑部 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍然有资格参加该研究。

    D. 调查员记录的已知或疑似 LMD。 E. 控制不佳（> 7 天）的全身性或复杂部分性发作，或尽管接受了 CNS 导向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展

11. 在首次研究治疗前 ≤14 天内使用强效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂，或在 ≤5 天内使用强效 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂。 CYP3A4或CYP2C8诱导剂和抑制剂也被禁止在开始 Tucatinib 治疗后≤14天内作为伴随药物使用。 . 在入组前两周和研究治疗期间应避免使用敏感的 CYP3A 底物。 参考附录 C、D、E。 （请参阅第 7.6 节了解其他禁用的伴随药物）
12. 从治疗开始不到 7 天的既往放射治疗。
13. 研究者认为可能影响安全性或遵守研究程序的其他医学、社会或社会心理因素。