Tucatinib z chemioterapią i trastuzumabem w zaawansowanym, wcześniej leczonym raku piersi z nadekspresją Her-2-neu. (2019-101826)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek >18 lat, z przerzutowym rakiem piersi, udokumentowanym Her2+ metodą FISH/Dual-ISH i/lub barwieniem IHC 3+, dozwolone miejscowe oznaczenie Her2+
2. Postępująca choroba z historią wcześniejszego leczenia trastuzumabem i kapecytabiną z powodu choroby przerzutowej (chyba że badacz uzna, że ​​nie można tolerować lub nie kwalifikuje się do leczenia kapecytabiną).
3. Wcześniejsze leczenie T-DM1 w dowolnej sytuacji, chyba że badacz uzna to za nie do zniesienia lub za niekwalifikujące się do T-DM1.
4. Docelowe lub niedocelowe zmiany chorobowe według RECIST 1.1.
5. ECOG 0 lub 1.
6. W ocenie badacza oczekiwana długość życia >6 miesięcy.
7. LVEF > 50% w ECHO lub MUGA w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem.
8. Klirens Cr > 50 ml/min zgodnie z wytycznymi instytucji.

9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia w ramach badania i musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez 30 dni po ostatnim leczeniu.

   Dla podmiotów, które mogą spłodzić dzieci:

   • Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały okres badania i przez co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
   • W przypadku aktywności seksualnej z osobą mogącą zajść w ciążę w sposób, który może prowadzić do ciąży, należy konsekwentnie stosować barierową metodę antykoncepcji, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badania podanie leku.
   • W przypadku aktywności seksualnej z osobą, która jest w ciąży lub karmi piersią, musi konsekwentnie stosować barierową metodę antykoncepcji, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku.
10. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
11. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi muszą ustąpić do stopnia < 1, z następującymi wyjątkami: łysienie, neuropatia, które muszą ustąpić do stopnia < 2; zastoinowa niewydolność serca, która w chwili wystąpienia musiała mieć stopień nasilenia <1. stopnia i całkowicie ustąpić.

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i wątrobowa określona przez:

    • Hemoglobina >9g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1000 komórek/ul
    • Płytki >100 000/ul
    • Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi < 1,5 x GGN
    • Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [AST/SGOT] i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X GGN (≤ 5 X GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)

13. Włączenie OUN — na podstawie przesiewowego MRI mózgu z kontrastem pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

    • Brak śladów przerzutów do mózgu
    • Nieleczone przerzuty do mózgu niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej. W przypadku pacjentów z nieleczonymi zmianami w OUN > 2,0 cm w badaniu przesiewowym MRI mózgu z kontrastem wymagana jest dyskusja i zgoda monitora medycznego przed włączeniem
    • Wcześniej leczone przerzuty do mózgu

A. Przerzuty do mózgu leczone wcześniej terapią miejscową mogą być stabilne od czasu leczenia lub mogły się rozwijać od czasu wcześniejszej terapii miejscowej OUN, pod warunkiem, że w opinii badacza nie ma klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia terapią miejscową.

B. Pacjenci leczeni miejscową terapią OUN z powodu nowo zidentyfikowanych zmian wykrytych w MRI mózgu z kontrastem wykonanym podczas badania przesiewowego do tego badania mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

ja. Czas od WBRT wynosi ≥ 21 dni przed pierwszą dawką leczenia, czas od SRS ≥ 7 dni przed pierwszą dawką leczenia lub czas od resekcji chirurgicznej wynosi ≥ 28 dni ii. Obecne są inne ogniska chorobowe, które można ocenić według kryteriów RECIST 1.1. C. Odpowiednie zapisy leczenia OUN muszą być dostępne, aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie winorelbiną i gemcytabiną z powodu choroby przerzutowej.
2. Historia reakcji alergicznych na trastuzumab z wyjątkiem reakcji na wlew stopnia 1/2.
3. Historia reakcji alergicznych na tukatynib.
4. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa <14 dni pierwszego badanego leczenia, w tym wszelkie środki eksperymentalne.

5. Klinicznie istotna choroba krążeniowo-oddechowa, w tym arytmia komorowa wymagająca leczenia

   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych) lub jakakolwiek objawowa CHF w wywiadzie
6. Znana historia HIV, Hep B/C lub znana przewlekła choroba wątroby.
7. Znany MI lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem
8. Niemożność połknięcia tabletek lub istotne schorzenie przewodu pokarmowego, które zdaniem Badacza wykluczałoby doustne wchłanianie leku.
9. Jesteś w ciąży, karmisz piersią lub planujesz ciążę.

10. Wykluczenie OUN — na podstawie przesiewowego MRI mózgu pacjenci nie mogą mieć żadnego z poniższych:

    A. Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości > 2,0 cm, o ile nie zostały omówione z lekarzem prowadzącym i wydana zgoda na włączenie do badania.

    B. Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w łącznej dawce dobowej > 2 mg deksametazonu (lub równoważnej). Jednak pacjenci przyjmujący przewlekle stabilną dawkę ≤ 2 mg deksametazonu (lub równoważnego) na dobę mogą kwalifikować się do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego.

    C. Każde uszkodzenie mózgu, które może wymagać natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (między innymi) uszkodzenie w miejscu anatomicznym, którego powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem może stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. uszkodzenia pnia mózgu). Pacjenci poddawani leczeniu miejscowemu z powodu takich zmian stwierdzonych za pomocą badania przesiewowego MRI mózgu z kontrastem mogą nadal kwalifikować się do badania w oparciu o kryteria opisane w kryteriach włączenia OUN.

    D. Znana lub podejrzewana LMD udokumentowana przez badacza. E. Mają słabo kontrolowane (> 7 dni) uogólnione lub złożone napady częściowe lub manifestują progresję neurologiczną z powodu przerzutów do mózgu pomimo terapii ukierunkowanej na OUN

11. Stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu ≤14 dni lub stosowanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu ≤5 dni przed pierwszym badanym leczeniem. Induktory i inhibitory CYP3A4 lub CYP2C8 są również zabronione jako leki towarzyszące w ciągu ≤14 dni od rozpoczęcia leczenia tucatynibem. . Należy unikać stosowania wrażliwych substratów CYP3A na dwa tygodnie przed włączeniem do badania i podczas leczenia w ramach badania. Patrz Dodatki C, D, E w celu uzyskania odniesień. (Patrz punkt 7.6 w celu uzyskania dodatkowych zabronionych leków towarzyszących)
12. Wcześniejsza radioterapia w okresie krótszym niż 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
13. Inne czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania.