Tucatinib avec chimiothérapie et trastuzumab dans le cancer du sein avancé surexprimant Her-2-neu, déjà traité. (2019-101826)

Critère d'intégration:

1. Âge > 18 ans, avec cancer du sein métastatique, Her2+ documenté par FISH/Dual-ISH et/ou coloration IHC 3+, détermination locale de Her2+ autorisée
2. Maladie évolutive avec antécédents de traitement antérieur par le trastuzumab et la capécitabine pour la maladie métastatique (sauf si jugé intolérable ou inéligible à la capécitabine par l'investigateur).
3. Traitement antérieur avec T-DM1 dans n'importe quel contexte, sauf si jugé intolérable ou inéligible pour T-DM1 par l'investigateur.
4. Lésions cibles ou non cibles selon RECIST 1.1.
5. ECOG 0 ou 1.
6. De l'avis de l'investigateur, espérance de vie > 6 mois.
7. FEVG > 50 % par ECHO ou MUGA dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude.
8. Clairance Cr > 50 ml/min selon les directives institutionnelles.

9. Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude et doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant 30 jours après le dernier traitement.

   Pour les sujets qui peuvent engendrer des enfants :

   • Doit accepter de ne pas donner de sperme à partir du moment du consentement éclairé et tout au long de la période d'étude et pendant au moins 30 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
   • Si sexuellement actif avec une personne en âge de procréer d'une manière qui pourrait conduire à une grossesse, doit utiliser systématiquement une méthode de contraception barrière en commençant au moment du consentement éclairé et en continuant tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dose finale de l'étude administration de médicaments.
   • Si sexuellement actif avec une personne enceinte ou qui allaite, doit utiliser systématiquement une méthode contraceptive de barrière en commençant au moment du consentement éclairé et en continuant tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude.
10. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
11. Toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs doivent être passées à < grade 1, avec les exceptions suivantes : alopécie, neuropathie, qui doivent être passées à < grade 2 ; insuffisance cardiaque congestive qui doit avoir été <grade 1 en gravité au moment de l'apparition et complètement résolue.

12. Fonction hématologique et hépatique adéquate telle que définie par :

    • Hémoglobine > 9g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1000 cellules/uL
    • Plaquettes > 100 000/uL
    • Bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est < 1,5 X LSN
    • Transaminases (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique [AST/SGOT] et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes)

13. Inclusion du SNC - Sur la base de l'IRM cérébrale de contraste de dépistage, les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

    • Aucune preuve de métastases cérébrales
    • Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Pour les patients présentant des lésions du SNC non traitées> 2,0 cm lors du dépistage par IRM cérébrale de contraste, une discussion avec le moniteur médical et son approbation sont requises avant l'inscription
    • Métastases cérébrales déjà traitées

A. Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent être soit stables depuis le traitement, soit avoir progressé depuis une thérapie locale antérieure du SNC, à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un retraitement immédiat avec une thérapie locale de l'avis de l'investigateur.

B. Les patients traités par thérapie locale du SNC pour des lésions nouvellement identifiées trouvées sur l'IRM cérébrale de contraste réalisée lors de la sélection pour cette étude peuvent être éligibles pour s'inscrire si tous les critères suivants sont remplis :

je. Temps depuis WBRT ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, temps depuis SRS est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou temps depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours ii. D'autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1 sont présents C. Les enregistrements pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles

Critère d'exclusion:

1. Avoir un traitement antérieur avec la vinorelbine et la gemcitabine pour une maladie métastatique.
2. Antécédents de réactions allergiques au trastuzumab, à l'exception des réactions à la perfusion de grade 1/2.
3. Antécédents de réactions allergiques au tucatinib.
4. Toute thérapie anticancéreuse systémique <14 jours du premier traitement à l'étude, y compris tout agent expérimental.

5. Maladie cardiopulmonaire cliniquement significative, y compris arythmie ventriculaire nécessitant un traitement

   • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm HG et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur) ou tout antécédent d'ICC symptomatique
6. Antécédents connus de VIH, d'hépatite B/C ou de maladie hépatique chronique connue.
7. IDM connu ou angor instable au cours des 6 derniers mois avant le premier traitement à l'étude
8. Incapacité à avaler des pilules ou maladie gastro-intestinale importante, de l'avis de l'enquêteur, qui empêcherait l'absorption orale du médicament.
9. êtes enceinte, allaitez ou planifiez une grossesse.

10. Exclusion du système nerveux central - Sur la base de l'IRM cérébrale de dépistage, les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants :

    A. Toute lésion cérébrale non traitée d'une taille > 2,0 cm, sauf si discutée avec un moniteur médical et si l'approbation de l'inscription est donnée.

    B. Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, les patients recevant une dose chronique stable de ≤ 2 mg au total par jour de dexaméthasone (ou équivalent) peuvent être éligibles après discussion et approbation par le moniteur médical.

    C. Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où l'augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par ex. lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion du SNC.

    D. LMD connu ou suspecté tel que documenté par l'investigateur. E. Avoir des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 7 jours), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé par le SNC

11. Utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les ≤ 14 jours, ou utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les ≤ 5 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sont également interdits en tant que médicaments concomitants dans les ≤ 14 jours suivant le début du traitement par Tucatinib. . L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A doit être évitée deux semaines avant le recrutement et pendant le traitement de l'étude. Voir les annexes C, D, E pour les références. (Voir la section 7.6 pour d'autres médicaments concomitants interdits)
12. Radiothérapie antérieure moins de 7 jours après le début du traitement.
13. Autres facteurs médicaux, sociaux ou psychosociaux qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient avoir un impact sur la sécurité ou la conformité aux procédures de l'étude.