Tucatinib mit Chemotherapie und Trastuzumab bei fortgeschrittenem Her-2-neu-überexprimierendem, zuvor behandeltem Brustkrebs. (2019-101826)

Einschlusskriterien:

1. Alter >18, mit metastasiertem Brustkrebs, dokumentiertes Her2+ durch FISH/Dual-ISH und/oder IHC 3+-Färbung, lokale Bestimmung von Her2+ erlaubt
2. Fortschreitende Erkrankung mit Vorgeschichte einer Vorbehandlung mit Trastuzumab und Capecitabin wegen metastasierter Erkrankung (sofern der Prüfarzt dies nicht als nicht tolerierbar oder ungeeignet für Capecitabin erachtet).
3. Vorherige Behandlung mit T-DM1 in einer beliebigen Umgebung, es sei denn, der Prüfarzt hat dies als nicht tolerierbar oder für T-DM1 nicht geeignet erachtet.
4. Ziel- oder Nicht-Zielläsionen gemäß RECIST 1.1.
5. ECOG 0 oder 1.
6. Nach Meinung des Prüfarztes Lebenserwartung >6 Monate.
7. LVEF > 50 % von ECHO oder MUGA innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.
8. Cr-Clearance > 50 ml/min gemäß institutionellen Richtlinien.

9. Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung und Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung bis 30 Tage nach der letzten Behandlung.

   Für Personen, die Kinder zeugen können:

   • Muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
   • Wenn Sie mit einer gebärfähigen Person in einer Weise sexuell aktiv sind, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studie konsequent eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden Medikamentengabe.
   • Wenn Sie mit einer schwangeren oder stillenden Person sexuell aktiv sind, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments konsequent eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
10. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
11. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien müssen auf < Grad 1 abgeklungen sein, mit folgenden Ausnahmen: Alopezie, Neuropathie, die auf < Grad 2 abgeklungen sein müssen; dekompensierte Herzinsuffizienz, die zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von < Grad 1 aufweisen und vollständig abgeklungen sein muss.

12. Angemessene hämatologische und hepatische Funktion wie definiert durch:

    • Hämoglobin >9g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 Zellen/µl
    • Blutplättchen > 100.000/µl
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die sich anmelden können, wenn das konjugierte Bilirubin < 1,5 x ULN ist
    • Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [AST/SGOT] und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)

13. ZNS-Einschluss - Basierend auf Screening-Kontrast-MRT des Gehirns müssen die Patienten eines der folgenden haben:

    • Kein Hinweis auf Hirnmetastasen
    • Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm im Screening-Kontrast-MRT des Gehirns ist vor der Aufnahme eine Besprechung mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor erforderlich
    • Zuvor behandelte Hirnmetastasen

A. Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Lokaltherapie behandelt wurden, können entweder seit der Behandlung stabil sein oder seit einer vorherigen lokalen ZNS-Therapie fortgeschritten sein, vorausgesetzt, dass nach Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer Lokaltherapie besteht.

B. Patienten, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt werden, die in einer Kontrastmittel-MRT des Gehirns gefunden wurden, die während des Screenings für diese Studie durchgeführt wurde, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

ich. Zeit seit WBRT ≥ 21 Tage vor der ersten Behandlungsdosis, Zeit seit SRS ≥ 7 Tage vor der ersten Behandlungsdosis oder Zeit seit chirurgischer Resektion ≥ 28 Tage ii. Andere durch RECIST 1.1 beurteilbare Krankheitsherde sind vorhanden. C. Relevante Aufzeichnungen über ZNS-Behandlungen müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Vinorelbin und Gemcitabin für metastasierende Erkrankungen.
2. Anamnestische allergische Reaktionen auf Trastuzumab mit Ausnahme von Infusionsreaktionen Grad 1/2.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Tucatinib.
4. Jede systemische Krebstherapie <14 Tage nach der ersten Studienbehandlung, einschließlich aller experimentellen Wirkstoffe.

5. Klinisch signifikante kardiopulmonale Erkrankung, einschließlich ventrikulärer Arrhythmie, die einer Therapie bedarf

   • Unkontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter blutdrucksenkender Medikation) oder symptomatische CHF in der Vorgeschichte
6. Bekannte Vorgeschichte von HIV, Hep B/C oder bekannter chronischer Lebererkrankung.
7. Bekannter MI oder instabile Angina in den letzten 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
8. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken oder eine signifikante GI-Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers eine orale Aufnahme des Medikaments ausschließen würde.
9. Schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.

10. ZNS-Ausschluss – Basierend auf Screening-Hirn-MRT dürfen Patienten keine der folgenden Eigenschaften aufweisen:

    A. Alle unbehandelten Hirnläsionen mit einer Größe von > 2,0 cm, es sei denn, dies wurde mit einem medizinischen Monitor besprochen und die Einschreibung wurde genehmigt.

    B. Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen bei einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Patienten mit einer chronisch stabilen Tagesdosis von insgesamt ≤ 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) können jedoch nach Absprache und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Frage kommen.

    C. Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, an der eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. Läsionen des Hirnstamms). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie in Frage kommen, basierend auf den Kriterien, die unter ZNS-Einschlusskriterien beschrieben sind.

    D. Bekannte oder vermutete LMD, wie vom Prüfarzt dokumentiert. E. Schlecht kontrollierte (> 7 Tage) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gerichteter Therapie

11. Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Inhibitors innerhalb von ≤ 14 Tagen oder Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von ≤ 5 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren und -Inhibitoren sind auch als Begleitmedikation innerhalb von ≤ 14 Tagen nach Beginn der Tucatinib-Behandlung verboten. . Die Verwendung sensitiver CYP3A-Substrate sollte zwei Wochen vor der Aufnahme und während der Studienbehandlung vermieden werden. Siehe Anhänge C, D, E für Referenzen. (Siehe Abschnitt 7.6 für weitere verbotene Begleitmedikationen)
12. Vorherige Strahlentherapie weniger als 7 Tage nach Beginn der Behandlung.
13. Andere medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die sich nach Ansicht des Prüfarztes auf die Sicherheit oder Einhaltung der Studienverfahren auswirken könnten.