Тукатиниб с химиотерапией и трастузумабом при распространенном раке молочной железы с гиперэкспрессией Her-2-neu, ранее леченном. (2019-101826)

Критерии включения:

1. Возраст > 18 лет, с метастатическим раком молочной железы, подтверждено окрашивание Her2+ с помощью FISH/Dual-ISH и/или IHC 3+, разрешено локальное определение Her2+
2. Прогрессирующее заболевание с предшествующим лечением трастузумабом и капецитабином по поводу метастатического заболевания в анамнезе (если только исследователь не сочтет это непереносимым или неприемлемым для капецитабина).
3. Предшествующее лечение T-DM1 в любых условиях, если только исследователь не сочтет это недопустимым или неприемлемым для T-DM1.
4. Целевые или нецелевые поражения согласно RECIST 1.1.
5. ЭКОГ 0 или 1.
6. По мнению исследователя, продолжительность жизни >6 мес.
7. ФВ ЛЖ > 50% по данным ЭХО или MUGA в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.
8. Клиренс Cr > 50 мл/мин в соответствии с руководящими принципами учреждения.

9. Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста в течение 14 дней после первого исследуемого лечения и должен дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение 30 дней после последнего лечения.

   Для субъектов, которые могут быть отцами детей:

   • Должен согласиться не сдавать сперму, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая в течение всего периода исследования и в течение как минимум 30 дней после последнего введения исследуемого препарата.
   • Если вы ведете половую жизнь с лицом детородного возраста таким образом, что это может привести к беременности, должны постоянно использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследования. введение лекарств.
   • При сексуальной активности с беременной или кормящей грудью женщиной необходимо постоянно использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая на протяжении всего исследования и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы исследуемого препарата.
10. Готовность и возможность предоставить письменное информированное согласие.
11. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей терапией рака, должны быть разрешены до <1 степени, за следующими исключениями: алопеция, невропатия, которые должны быть разрешены до <степени 2; застойная сердечная недостаточность, которая должна быть <1 степени тяжести на момент возникновения и полностью разрешиться.

12. Адекватная гематологическая и печеночная функция, определяемая по:

    • Гемоглобин >9 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000 клеток/мкл
    • Тромбоциты >100 000/мкл
    • Общий билирубин < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением субъектов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин < 1,5 X ВГН
    • Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [AST/SGOT] и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени)

13. Включение ЦНС. На основании скрининга МРТ головного мозга с контрастом пациенты должны иметь одно из следующего:

    • Нет признаков метастазов в головной мозг
    • Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии. Для пациентов с нелеченными поражениями ЦНС > 2,0 см при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется обсуждение с медицинским монитором и его одобрение.
    • Ранее леченные метастазы в головной мозг

A. Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей местной терапии ЦНС, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.

B. Пациенты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных на контрастной МРТ головного мозга, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если выполняются все следующие критерии:

я. Время с момента WBRT составляет ≥ 21 дня до первой дозы лечения, время с момента SRS составляет ≥ 7 дней до первой дозы лечения или время после хирургической резекции составляет ≥ 28 дней ii. Присутствуют другие очаги заболевания, поддающиеся оценке по RECIST 1.1 C. Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения

Критерий исключения:

1. Предыдущее лечение винорелбином и гемцитабином по поводу метастатического заболевания.
2. Аллергические реакции на трастузумаб в анамнезе, за исключением инфузионных реакций 1/2 степени.
3. Аллергические реакции на тукатиниб в анамнезе.
4. Любая системная противораковая терапия менее чем за 14 дней до первого исследуемого лечения, включая любые экспериментальные препараты.

5. Клинически значимое сердечно-легочное заболевание, включая желудочковую аритмию, требующую терапии

   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов) или любая симптоматическая ЗСН в анамнезе
6. Известный анамнез ВИЧ, гепатита B/C или известного хронического заболевания печени.
7. Известный ИМ или нестабильная стенокардия за последние 6 месяцев до первого исследуемого лечения
8. Неспособность глотать таблетки или серьезное заболевание желудочно-кишечного тракта, по мнению исследователя, препятствующее пероральному всасыванию лекарства.
9. Вы беременны, кормите грудью или планируете беременность.

10. Исключение ЦНС. На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

    A. Любые нелеченые поражения головного мозга размером > 2,0 см, если они не обсуждены с медицинским наблюдателем и не дано разрешение на зачисление.

    B. Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Тем не менее, пациенты, постоянно получающие стабильную дозу дексаметазона ≤ 2 мг в день (или эквивалент), могут иметь право на участие после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.

    C. Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных с помощью скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в разделе «Критерии включения ЦНС».

    D. Известный или предполагаемый LMD, задокументированный следователем. E. Имеют плохо контролируемые (> 7 дней) генерализованные или сложные парциальные припадки или проявляют неврологическую прогрессию из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС

11. Использование сильного ингибитора CYP3A4 или CYP2C8 в течение ≤14 дней или использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение ≤5 дней до первого исследуемого лечения. Индукторы и ингибиторы CYP3A4 или CYP2C8 также запрещены в качестве сопутствующих препаратов в течение ≤14 дней после начала лечения тукатинибом. . Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A за две недели до включения в исследование и во время исследуемого лечения. См. Приложения C, D, E для ссылок. (См. Раздел 7.6 для дополнительных запрещенных сопутствующих препаратов)
12. Предшествующая лучевая терапия менее чем за 7 дней от начала лечения.
13. Другие медицинские, социальные или психосоциальные факторы, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение процедур исследования.