Tucatinib met chemotherapie en trastuzumab bij geavanceerde Her-2-neu tot overexpressie komende, eerder behandelde borstkanker. (2019-101826)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd >18, met gemetastaseerde borstkanker, Her2+ gedocumenteerd door FISH/Dual-ISH, en/of IHC 3+ kleuring, lokale bepaling van Her2+ toegestaan
2. Progressieve ziekte met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met trastuzumab en capecitabine voor gemetastaseerde ziekte (tenzij de onderzoeker dit ondraaglijk of ongeschikt acht voor capecitabine).
3. Voorafgaande behandeling met T-DM1 in welke setting dan ook, tenzij de onderzoeker het onaanvaardbaar of ongeschikt acht voor T-DM1.
4. Doel- of niet-doellaesies volgens RECIST 1.1.
5. ECOG 0 of 1.
6. Volgens de onderzoeker levensverwachting >6 maanden.
7. LVEF > 50% door ECHO of MUGA binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
8. Cr Klaring > 50 ml/min volgens de richtlijnen van de instelling.

9. Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling en die moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tot 30 dagen na de laatste behandeling.

   Voor proefpersonen die kinderen kunnen verwekken:

   • Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende de hele studieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een manier die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moet u consequent een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en voortgezet tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoek medicijn toediening.
   • Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet u consequent een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en voortgezet tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
11. Alle toxiciteiten die verband houden met eerdere kankertherapieën moeten zijn verdwenen tot <graad 1, met de volgende uitzonderingen: alopecia, neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot <graad 2; congestief hartfalen dat op het moment van optreden <graad 1 in ernst moet zijn en volledig is verdwenen.

12. Adequate hematologische en leverfunctie zoals gedefinieerd door:

    • Hemoglobine >9g/dL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1000 cellen/uL
    • Bloedplaatjes >100.000/uL
    • Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, die kunnen deelnemen als het geconjugeerde bilirubine < 1,5 x ULN is
    • Transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [AST/SGOT] en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)

13. CZS-opname - Op basis van screening met contrast-hersen-MRI moeten patiënten een van de volgende hebben:

    • Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
    • Onbehandelde hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben. Voor patiënten met onbehandelde CZS-laesies > 2,0 cm bij screening met contrasthersenen-MRI is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist voorafgaand aan inschrijving
    • Eerder behandelde hersenmetastasen

A. Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kunnen zijn gegroeid sinds eerdere lokale CZS-therapie, op voorwaarde dat er naar de mening van de onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie.

B. Patiënten die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op een contrasthersen-MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen voor deelname als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

i. Tijd sinds WBRT ≥ 21 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is, tijd sinds SRS ≥ 7 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is, of tijd sinds chirurgische resectie ≥ 28 dagen is ii. Er zijn andere ziekteplaatsen die kunnen worden beoordeeld door RECIST 1.1. C. Relevante gegevens van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder behandeld zijn met vinorelbine en gemcitabine voor gemetastaseerde ziekte.
2. Voorgeschiedenis van allergische reacties op trastuzumab behalve graad 1/2 infusiereacties.
3. Geschiedenis van allergische reacties op tucatinib.
4. Elke systemische behandeling tegen kanker <14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling, inclusief eventuele experimentele middelen.

5. Klinisch significante cardiopulmonale ziekte, waaronder ventriculaire aritmie die therapie vereist

   • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg bij gebruik van antihypertensiva) of een voorgeschiedenis van symptomatische CHF
6. Bekende geschiedenis van HIV, Hep B/C of bekende chronische leverziekte.
7. Bekend MI of onstabiele angina in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
8. Onvermogen om pillen te slikken of significante gastro-intestinale ziekte, naar de mening van de onderzoeker die orale absorptie van de medicatie zou verhinderen.
9. Zwanger bent, borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden.

10. CZS-uitsluiting - Op basis van de screening van hersen-MRI mogen patiënten geen van de volgende symptomen hebben:

    A. Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 2,0 cm, tenzij overlegd met de medische monitor en goedkeuring voor inschrijving is gegeven.

    B. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent). Patiënten met een chronische stabiele dosis van ≤ 2 mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen echter in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische monitor.

    C. Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in omvang of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die worden geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de criteria beschreven onder CZS-inclusiecriteria.

    D. Bekende of vermoede LMD zoals gedocumenteerd door de onderzoeker. E. Slecht gecontroleerde (> 7 dagen) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of manifeste neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie

11. Gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-remmer binnen ≤14 dagen, of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen ≤5 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. CYP3A4- of CYP2C8-inductoren en -remmers zijn ook verboden als gelijktijdige medicatie binnen ≤14 dagen na aanvang van de behandeling met Tucatinib. . Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten moet twee weken vóór inschrijving en tijdens de studiebehandeling worden vermeden. Zie bijlagen C, D, E voor referenties. (Zie rubriek 7.6 voor aanvullende verboden gelijktijdige medicatie)
12. Eerdere bestralingstherapie minder dan 7 dagen na aanvang van de behandeling.
13. Andere medische, sociale of psychosociale factoren die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de veiligheid of naleving van de onderzoeksprocedures.