Tucatinib con chemioterapia e trastuzumab nel carcinoma mammario avanzato con sovraespressione di Her-2-neu, precedentemente trattato. (2019-101826)

Criterio di inclusione:

1. Età >18 anni, con carcinoma mammario metastatico, Her2+ documentato mediante FISH/Dual-ISH e/o colorazione IHC 3+, determinazione locale di Her2+ consentita
2. - Malattia progressiva con anamnesi di precedente trattamento con trastuzumab e capecitabina per malattia metastatica (a meno che lo sperimentatore non lo ritenga intollerabile o non idoneo alla capecitabina).
3. - Precedente trattamento con T-DM1 in qualsiasi ambiente a meno che non sia ritenuto intollerabile o non idoneo per T-DM1 dallo sperimentatore.
4. Lesioni bersaglio o non bersaglio secondo RECIST 1.1.
5. ECOG 0 o 1.
6. A giudizio dello sperimentatore, aspettativa di vita >6 mesi.
7. LVEF> 50% da ECHO o MUGA entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio.
8. Clearance Cr > 50 ml/min secondo le linee guida istituzionali.

9. Test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile entro 14 giorni dal primo trattamento in studio e devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace fino a 30 giorni dopo l'ultimo trattamento.

   Per i soggetti che possono generare figli:

   • Deve accettare di non donare lo sperma a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto il periodo dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
   • Se sessualmente attivo con una persona in età fertile in un modo che potrebbe portare alla gravidanza, deve utilizzare costantemente un metodo di controllo delle nascite di barriera a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di studio somministrazione del farmaco.
   • Se sessualmente attivo con una persona in gravidanza o allattamento, deve utilizzare costantemente un metodo di controllo delle nascite di barriera a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto lo studio e per almeno 30 giorni dopo la dose finale della somministrazione del farmaco in studio.
10. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
11. Tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali devono essersi risolte a <grado 1, con le seguenti eccezioni: alopecia, neuropatia, che devono essersi risolte a <grado 2; insufficienza cardiaca congestizia che deve essere stata di gravità <grado 1 al momento dell'insorgenza e che si è risolta completamente.

12. Adeguata funzionalità ematologica ed epatica definita da:

    • Emoglobina >9 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000 cellule/uL
    • Piastrine >100.000/ul
    • Bilirubina totale < 1,5 X limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei soggetti con malattia di Gilbert nota, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata è < 1,5 X ULN
    • Transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [AST/SGOT] e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche)

13. Inclusione del sistema nervoso centrale - Sulla base della risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening, i pazienti devono avere uno dei seguenti:

    • Nessuna evidenza di metastasi cerebrali
    • Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Per i pazienti con lesioni del SNC non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del monitor medico prima dell'arruolamento
    • Metastasi cerebrali precedentemente trattate

A. Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite rispetto a una precedente terapia locale del SNC, a condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, non vi siano indicazioni cliniche per un ritrattamento immediato con terapia locale.

B. I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni di nuova identificazione riscontrate alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei all'arruolamento se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

io. Tempo trascorso da WBRT ≥ 21 giorni prima della prima dose di trattamento, tempo trascorso da SRS ≥ 7 giorni prima della prima dose di trattamento o tempo trascorso da resezione chirurgica ≥ 28 giorni ii. Sono presenti altre sedi di malattia valutabili da RECIST 1.1 C. Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio

Criteri di esclusione:

1. Pregresso trattamento con vinorelbina e gemcitabina per malattia metastatica.
2. Anamnesi di reazioni allergiche al trastuzumab ad eccezione delle reazioni all'infusione di grado 1/2.
3. Storia di reazioni allergiche a tucatinib.
4. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica <14 giorni dal primo trattamento in studio, inclusi eventuali agenti sperimentali.

5. Malattia cardiopolmonare clinicamente significativa inclusa l'aritmia ventricolare che richiede terapia

   • Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg con farmaci antipertensivi) o qualsiasi storia di CHF sintomatica
6. Storia nota di HIV, Hep B/C o malattia epatica cronica nota.
7. IM noto o angina instabile negli ultimi 6 mesi prima del primo trattamento in studio
8. Incapacità di deglutire pillole o malattia gastrointestinale significativa, secondo l'opinione dello sperimentatore che precluderebbe l'assorbimento orale del farmaco.
9. Sono incinta, allattano o stanno pianificando una gravidanza.

10. Esclusione del sistema nervoso centrale - Sulla base dello screening della risonanza magnetica cerebrale, i pazienti non devono avere nessuno dei seguenti:

    A. Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 2,0 cm, a meno che non venga discussa con il monitor medico e venga data l'approvazione per l'arruolamento.

    B. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i pazienti che assumono una dose cronica stabile di ≤ 2 mg totali giornalieri di desametasone (o equivalente) possono essere idonei previa discussione e approvazione da parte del monitor medico.

    C. Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I pazienti che si sottopongono a trattamento locale per tali lesioni identificate dalla risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening possono ancora essere ammissibili allo studio in base ai criteri descritti nei criteri di inclusione del sistema nervoso centrale.

    D. LMD noto o sospetto come documentato dall'investigatore. E. Avere crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 7 giorni) o progressione neurologica manifesta dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC

11. Uso di un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2C8 entro ≤14 giorni o uso di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro ≤5 giorni prima del primo trattamento in studio. Anche gli induttori e gli inibitori del CYP3A4 o del CYP2C8 sono proibiti come farmaci concomitanti entro ≤14 giorni dall'inizio del trattamento con Tucatinib. . L'uso di substrati sensibili del CYP3A deve essere evitato due settimane prima dell'arruolamento e durante il trattamento in studio. Vedere le Appendici C, D, E per i riferimenti. (Vedere paragrafo 7.6 per ulteriori farmaci concomitanti vietati)
12. - Precedente radioterapia a meno di 7 giorni dall'inizio del trattamento.
13. Altri fattori medici, sociali o psicosociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza o sulla conformità alle procedure dello studio.