Tucatinib com quimioterapia e trastuzumab na superexpressão avançada de Her-2-neu, câncer de mama previamente tratado. (2019-101826)

Critério de inclusão:

1. Idade > 18 anos, com câncer de mama metastático, Her2+ documentado por FISH/Dual-ISH e/ou coloração IHC 3+, determinação local de Her2+ permitida
2. Doença progressiva com histórico de tratamento anterior com trastuzumabe e capecitabina para doença metastática (a menos que seja considerado intolerável ou inelegível para capecitabina pelo investigador).
3. Tratamento prévio com T-DM1 em qualquer ambiente, a menos que seja considerado intolerável ou inelegível para T-DM1 pelo investigador.
4. Lesões alvo ou não alvo por RECIST 1.1.
5. ECOG 0 ou 1.
6. Na opinião do investigador, expectativa de vida > 6 meses.
7. FEVE > 50% por ECO ou MUGA dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
8. Cr Clearance > 50mL/min de acordo com as diretrizes institucionais.

9. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo e devem concordar em usar contracepção eficaz até 30 dias após o último tratamento.

   Para súditos que podem ter filhos:

   • Deve concordar em não doar esperma começando no momento do consentimento informado e continuando durante todo o período do estudo e por pelo menos 30 dias após a administração final do medicamento do estudo.
   • Se sexualmente ativo com uma pessoa com potencial para engravidar de maneira que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente um método anticoncepcional de barreira começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a dose final do estudo administração de Drogas.
   • Se sexualmente ativo com uma pessoa que está grávida ou amamentando, deve usar consistentemente um método anticoncepcional de barreira começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a dose final da administração do medicamento do estudo.
10. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
11. Todas as toxicidades relacionadas a terapias anteriores contra o câncer devem ter resolução para <grau 1, com as seguintes exceções: alopecia, neuropatia, que devem ter resolução para <grau 2; insuficiência cardíaca congestiva que deve ter sido <grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e resolvida completamente.

12. Função hematológica e hepática adequada, conforme definido por:

    • Hemoglobina >9g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)>1000 células/uL
    • Plaquetas >100.000/uL
    • Bilirrubina total < 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for < 1,5 X LSN
    • Transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [AST/SGOT] e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN se houver metástases hepáticas)

13. Inclusão do SNC - Com base na triagem de RM cerebral com contraste, os pacientes devem ter um dos seguintes:

    • Nenhuma evidência de metástases cerebrais
    • Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata. Para pacientes com lesões não tratadas do SNC > 2,0 cm na triagem de RM cerebral com contraste, é necessária discussão e aprovação do monitor médico antes da inscrição
    • Metástases cerebrais previamente tratadas

A. As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia local SNC anterior, desde que não haja indicação clínica para novo tratamento imediato com terapia local na opinião do investigador.

B. Os pacientes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética cerebral de contraste realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos:

eu. Tempo desde WBRT é ≥ 21 dias antes da primeira dose de tratamento, tempo desde SRS é ≥ 7 dias antes da primeira dose de tratamento, ou tempo desde a ressecção cirúrgica é ≥ 28 dias ii. Outros locais de doença avaliáveis ​​pelo RECIST 1.1 estão presentes C. Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo

Critério de exclusão:

1. Ter tratamento prévio com vinorelbina e gencitabina para doença metastática.
2. Histórico de reações alérgicas ao trastuzumabe, exceto para reações à infusão de grau 1/2.
3. Histórico de reações alérgicas ao tucatinibe.
4. Qualquer terapia anticancerígena sistêmica <14 dias do primeiro tratamento do estudo, incluindo quaisquer agentes experimentais.

5. Doença cardiopulmonar clinicamente significativa, incluindo arritmia ventricular que requer terapia

   • Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 150 mmHG e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg com medicação anti-hipertensiva) ou qualquer história de ICC sintomática
6. História conhecida de HIV, hepatite B/C ou doença hepática crônica conhecida.
7. MI conhecido ou angina instável nos últimos 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
8. Incapacidade de engolir comprimidos ou doença gastrointestinal significativa, na opinião do investigador, que impediria a absorção oral do medicamento.
9. Está grávida, amamentando ou planejando uma gravidez.

10. Exclusão do SNC - Com base na ressonância magnética do cérebro, os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes:

    A. Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o monitor médico e seja dada a aprovação para inscrição.

    B. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, pacientes em dose estável crônica de ≤ 2 mg diários totais de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis com discussão e aprovação do monitor médico.

    C. Qualquer lesão cerebral que necessite de terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC.

    D. LMD conhecido ou suspeito conforme documentado pelo investigador. E. Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (> 7 dias), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC

11. Uso de um forte inibidor de CYP3A4 ou CYP2C8 em ≤14 dias, ou uso de um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 em ≤5 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Os indutores e inibidores do CYP3A4 ou CYP2C8 também são proibidos como medicamentos concomitantes dentro de ≤ 14 dias após o início do tratamento com Tucatinibe. . O uso de substratos sensíveis do CYP3A deve ser evitado duas semanas antes da inscrição e durante o tratamento do estudo. Veja os Apêndices C, D, E para referências. (Consulte a Seção 7.6 para medicamentos concomitantes proibidos adicionais)
12. Radioterapia anterior a menos de 7 dias do início do tratamento.
13. Outros fatores médicos, sociais ou psicossociais que, na opinião do investigador, possam afetar a segurança ou a adesão aos procedimentos do estudo.