Tucatinib med kemoterapi og trastuzumab i avanceret Her-2-neu overudtrykkende, tidligere behandlet brystkræft. (2019-101826)

Inklusionskriterier:

1. Alder >18, med metastatisk brystkræft, dokumenteret Her2+ ved FISH/Dual-ISH og/eller IHC 3+ farvning, lokal bestemmelse af Her2+ tilladt
2. Progressiv sygdom med tidligere behandling med trastuzumab og capecitabin for metastatisk sygdom (medmindre investigator vurderer det som utåleligt eller ikke egnet til capecitabin).
3. Forudgående behandling med T-DM1 i enhver setting, medmindre investigator vurderer det som utåleligt eller uegnet til T-DM1.
4. Mål- eller ikke-mållæsioner pr. RECIST 1.1.
5. ECOG 0 eller 1.
6. Efter efterforskerens vurdering er forventet levetid >6 måneder.
7. LVEF > 50 % ved ECHO eller MUGA inden for 4 uger før første undersøgelsesbehandling.
8. Cr-clearance > 50 ml/min i henhold til institutionelle retningslinjer.

9. Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder inden for 14 dage efter første undersøgelsesbehandling og skal acceptere at bruge effektiv prævention indtil 30 dage efter sidste behandling.

   For fag, der kan få børn:

   • Skal acceptere ikke at donere sæd fra tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter i hele undersøgelsesperioden og i mindst 30 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
   • Hvis seksuelt aktiv med en person i den fødedygtige alder på en måde, der kan føre til graviditet, skal du konsekvent bruge en barrieremetode til prævention, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen lægemiddeladministration.
   • Hvis seksuelt aktiv med en person, der er gravid eller ammer, skal du konsekvent bruge en barrieremetode til prævention, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
10. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
11. Alle toksiciteter relateret til tidligere cancerbehandlinger skal være forsvundet til < grad 1, med følgende undtagelser: alopeci, neuropati, som skal være forsvundet til <grad 2; kongestivt hjertesvigt, som skal have været <grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten og løst fuldstændigt.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk og hepatisk funktion som defineret af:

    • Hæmoglobin >9g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC)>1000 celler/uL
    • Blodplader >100.000/uL
    • Total bilirubin < 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), bortset fra forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som kan melde sig, hvis det konjugerede bilirubin er < 1,5 X ULN
    • Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede)

13. CNS-inklusion - Baseret på screening af kontrasthjerne-MR skal patienter have en af ​​følgende:

    • Ingen tegn på hjernemetastaser
    • Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. For patienter med ubehandlede CNS-læsioner > 2,0 cm på screening-kontrast-MRI kræves drøftelse med og godkendelse fra lægemonitoren før tilmelding
    • Tidligere behandlede hjernemetastaser

A. Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan have udviklet sig siden tidligere lokal CNS-behandling, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigators mening.

B. Patienter behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på kontrasthjerne-MR udført under screening for denne undersøgelse kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

jeg. Tid siden WBRT er ≥ 21 dage før første dosis af behandling, tid siden SRS er ≥ 7 dage før første dosis af behandling, eller tid siden kirurgisk resektion er ≥ 28 dage ii. Andre sygdomssteder, der kan vurderes af RECIST 1.1, er til stede C. Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner

Ekskluderingskriterier:

1. At have tidligere behandling med vinorelbin og gemcitabin for metastatisk sygdom.
2. Anamnese med allergiske reaktioner over for trastuzumab undtagen grad 1/2 infusionsreaktioner.
3. Anamnese med allergiske reaktioner over for tucatinib.
4. Enhver systemisk anti-cancerterapi <14 dage efter første undersøgelsesbehandling, inklusive eventuelle eksperimentelle midler.

5. Klinisk signifikant kardiopulmonal sygdom, herunder ventrikulær arytmi, der kræver behandling

   • Ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 150 mmHG og/eller diastolisk blodtryk >100 mm Hg på antihypertensiv medicin) eller enhver historie med symptomatisk CHF
6. Kendt historie med HIV, Hep B/C eller kendt kronisk leversygdom.
7. Kendt MI eller ustabil angina i de sidste 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
8. Manglende evne til at sluge piller eller betydelig mave-tarm-tarm-sygdom, efter investigatorens mening, der ville udelukke oral absorption af medicinen.
9. Er gravid, ammer eller planlægger graviditet.

10. CNS-eksklusion - Baseret på screening af hjerne-MRI må patienter ikke have nogen af ​​følgende:

    A. Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 2,0 cm i størrelse, medmindre det er diskuteret med lægemonitor og godkendelse til tilmelding er givet.

    B. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på > 2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Patienter på en kronisk stabil dosis på ≤ 2 mg samlet dagligt dexamethason (eller tilsvarende) kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af den medicinske monitor.

    C. Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f.eks. læsioner i hjernestammen). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettiget til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS-inklusionskriterier.

    D. Kendt eller mistænkt LMD som dokumenteret af efterforskeren. E. Har dårligt kontrollerede (> 7 dage) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi

11. Brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-hæmmer inden for ≤14 dage eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for ≤5 dage før den første undersøgelsesbehandling. CYP3A4- eller CYP2C8-inducere og -hæmmere er også forbudt som samtidig medicin inden for ≤14 dage efter påbegyndelse af Tucatinib-behandling. . Brug af følsomme CYP3A-substrater bør undgås to uger før optagelse og under undersøgelsesbehandling. Se bilag C, D, E for referencer. (Se afsnit 7.6 for yderligere forbudt samtidig medicin)
12. Forudgående strålebehandling mindre end 7 dage fra behandlingsstart.
13. Andre medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter investigatorens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.