Tucatinib con quimioterapia y trastuzumab en el cáncer de mama avanzado con sobreexpresión de Her-2-neu tratado previamente. (2019-101826)

Criterios de inclusión:

1. Edad >18, con cáncer de mama metastásico, Her2+ documentado por FISH/Dual-ISH, y/o tinción IHC 3+, determinación local de Her2+ permitida
2. Enfermedad progresiva con antecedentes de tratamiento previo con trastuzumab y capecitabina para enfermedad metastásica (a menos que el investigador lo considere intolerable o no elegible para capecitabina).
3. Tratamiento previo con T-DM1 en cualquier entorno, a menos que el investigador lo considere intolerable o inelegible para T-DM1.
4. Lesiones diana o no diana según RECIST 1.1.
5. ECOG 0 o 1.
6. En opinión del investigador, esperanza de vida > 6 meses.
7. FEVI > 50 % mediante ECHO o MUGA en las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.
8. Depuración de Cr > 50 ml/min según las pautas institucionales.

9. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo hasta 30 días después del último tratamiento.

   Para sujetos que pueden engendrar hijos:

   • Debe aceptar no donar esperma a partir del momento del consentimiento informado y durante todo el período del estudio y durante al menos 30 días después de la administración final del fármaco del estudio.
   • Si es sexualmente activo con una persona en edad fértil de una manera que podría conducir a un embarazo, debe usar constantemente un método anticonceptivo de barrera a partir del momento del consentimiento informado y continuar durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la dosis final del estudio. administración de Drogas.
   • Si es sexualmente activo con una persona que está embarazada o amamantando, debe usar constantemente un método anticonceptivo de barrera a partir del momento del consentimiento informado y durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la administración de la dosis final del fármaco del estudio.
10. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Todas las toxicidades relacionadas con terapias anteriores contra el cáncer deben haberse resuelto a <grado 1, con las siguientes excepciones: alopecia, neuropatía, que deben haberse resuelto a <grado 2; Insuficiencia cardíaca congestiva que debe haber sido <grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y se resolvió por completo.

12. Función hematológica y hepática adecuada definida por:

    • Hemoglobina >9g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)>1000 células/uL
    • Plaquetas >100.000/ul
    • Bilirrubina total < 1,5 X límite superior normal (ULN), excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada es < 1,5 X ULN
    • Transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [AST/SGOT] y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN si hay metástasis hepáticas)

13. Inclusión del SNC: según la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

    • Sin evidencia de metástasis cerebrales
    • Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión y aprobación del monitor médico antes de la inscripción
    • Metástasis cerebrales previamente tratadas

A. Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local anterior del SNC, siempre que, en opinión del investigador, no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local.

B. Los pacientes tratados con terapia local del SNC para lesiones recién identificadas encontradas en una resonancia magnética del cerebro con contraste realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:

i. Tiempo desde que WBRT es ≥ 21 días antes de la primera dosis de tratamiento, tiempo desde que SRS es ≥ 7 días antes de la primera dosis de tratamiento, o tiempo desde que la resección quirúrgica es ≥ 28 días ii. Están presentes otros sitios de la enfermedad evaluables por RECIST 1.1 C. Deben estar disponibles los registros pertinentes de cualquier tratamiento del SNC para permitir la clasificación de las lesiones diana y no diana

Criterio de exclusión:

1. Tener tratamiento previo con vinorelbina y gemcitabina para enfermedad metastásica.
2. Antecedentes de reacciones alérgicas a trastuzumab excepto reacciones a la infusión de grado 1/2.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas al tucatinib.
4. Cualquier terapia sistémica contra el cáncer <14 días del primer tratamiento del estudio, incluidos los agentes experimentales.

5. Enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa, incluida la arritmia ventricular que requiere tratamiento

   • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mmHG y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicación antihipertensiva) o cualquier antecedente de ICC sintomática
6. Antecedentes conocidos de VIH, hepatitis B/C o enfermedad hepática crónica conocida.
7. IM conocido o angina inestable en los últimos 6 meses antes del primer tratamiento del estudio
8. Incapacidad para tragar píldoras o enfermedad GI significativa, en opinión del investigador, que impediría la absorción oral del medicamento.
9. Está embarazada, amamantando o planeando un embarazo.

10. Exclusión del SNC: según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

    A. Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el monitor médico y se dé la aprobación para la inscripción.

    B. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los pacientes que reciben una dosis crónica estable de ≤ 2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del monitor médico.

    C. Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden representar un riesgo para el paciente (p. lesiones del tronco cerebral). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC.

    D. LMD conocida o sospechada según lo documentado por el investigador. E. Tiene convulsiones generalizadas o parciales complejas mal controladas (> 7 días), o manifiesta progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC

11. Uso de un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C8 en ≤14 días, o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 en ≤5 días antes del primer tratamiento del estudio. Los inductores e inhibidores de CYP3A4 o CYP2C8 también están prohibidos como medicamentos concomitantes dentro de ≤14 días de haber iniciado el tratamiento con Tucatinib. . Debe evitarse el uso de sustratos sensibles de CYP3A dos semanas antes de la inscripción y durante el tratamiento del estudio. Ver Apéndices C, D, E para referencias. (Consulte la Sección 7.6 para conocer otros medicamentos concomitantes prohibidos)
12. Radioterapia previa en menos de 7 días desde el inicio del tratamiento.
13. Otros factores médicos, sociales o psicosociales que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.