Tukatinib kemoterápiával és trastuzumabbal az előrehaladott Her-2-neu túlzottan expresszáló, korábban kezelt emlőrákban. (2019-101826)

Bevételi kritériumok:

1. 18 év feletti életkor, áttétes emlőrák, FISH/Dual-ISH és/vagy IHC 3+ festéssel dokumentált Her2+, a Her2+ helyi meghatározása megengedett
2. Progresszív betegség, amelyben a kórelőzményben trastuzumab és kapecitabin áttétes betegség miatt kezeltek (kivéve, ha a vizsgáló nem tolerálható vagy nem alkalmas a kapecitabinra).
3. Előzetes T-DM1 kezelés bármilyen körülmények között, kivéve, ha a vizsgáló ezt elviselhetetlennek vagy alkalmatlannak tartja a T-DM1 számára.
4. Cél- vagy nem célléziók RECIST-enként 1.1.
5. ECOG 0 vagy 1.
6. A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam >6 hónap.
7. LVEF > 50% ECHO vagy MUGA segítségével az első vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül.
8. Cr-clearance > 50mL/perc az intézményi irányelvek szerint.

9. Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél az első vizsgálati kezelést követő 14 napon belül, és bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az utolsó kezelést követő 30 napig.

   Azoknak az alanyoknak, akik gyermeket nemzhetnek:

   • El kell fogadnia, hogy nem adják a spermát a beleegyezés időpontjától kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 30 napig.
   • Ha szexuálisan aktív fogamzóképes személlyel olyan módon, amely terhességhez vezethet, következetesen akadálymentes fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a tájékozott beleegyezés időpontjában, és a vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálat utolsó adagja után legalább 30 napon keresztül. gyógyszer beadása.
   • Ha szexuálisan aktív egy terhes vagy szoptató személlyel, következetesen akadálymentes fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a beleegyezés időpontjától kezdve, és a vizsgálat teljes időtartama alatt, és legalább 30 napig a vizsgálati gyógyszer beadása után.
10. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
11. Minden korábbi rákterápiával kapcsolatos toxicitásnak < 1-es fokozatra kell rendeződnie, a következő kivételekkel: alopecia, neuropátia, amelyeknek < 2-es fokozatra kell rendeződniük; pangásos szívelégtelenség, amelynek súlyossága < 1. fokozatúnak kellett lennie az előfordulás időpontjában, és teljesen megszűnt.

12. Megfelelő hematológiai és májfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

    • Hemoglobin >9g/dl
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) >1000 sejt/uL
    • Vérlemezkék >100 000/ul
    • Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-kórban szenvedő alanyokat, akik akkor jelentkezhetnek be, ha a konjugált bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szöröse
    • Transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [AST/SGOT] és alanin-aminotranszferáz/szérum glutaminsav-piruvicssav-transzamináz [ALT/SGPT]) ≤ 2,5-szerese az ULN-nek (≤ 5-szörös ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)

13. CNS inklúzió – A kontrasztos agy MRI szűrése alapján a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével:

    • Nincs bizonyíték az agyi áttétekre
    • Kezeletlen agyi metasztázisok, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezeletlen központi idegrendszeri elváltozások 2,0 cm-nél nagyobbak a kontrasztos agy MRI-n, a felvétel előtt megbeszélés és jóváhagyás szükséges az orvosi monitorral
    • Korábban kezelt agyi áttétek

A. A korábban helyi terápiával kezelt agyi metasztázisok a kezelés óta stabilak lehetnek, vagy a korábbi helyi központi idegrendszeri terápia óta előrehaladtak, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nincs klinikai javallat az azonnali, helyi terápiával történő ismételt kezelésre.

B. Azok a betegek, akiket központi idegrendszeri lokális terápiával kezeltek az e vizsgálat során végzett szűrés során végzett kontrasztagyi MRI-n talált újonnan azonosított elváltozások miatt, jogosultak lehetnek a felvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

én. A WBRT óta eltelt idő ≥ 21 nappal a kezelés első adagja előtt, az SRS óta eltelt idő ≥ 7 nappal a kezelés első adagja előtt, vagy a műtéti reszekció óta eltelt idő ≥ 28 nap ii. A RECIST 1.1 által értékelhető egyéb betegségi helyek is jelen vannak. C. Bármely központi idegrendszeri kezelés vonatkozó nyilvántartásának rendelkezésre kell állnia a cél- és nem célléziók osztályozása érdekében

Kizárási kritériumok:

1. Korábban vinorelbinnel és gemcitabinnal kezelték metasztatikus betegség miatt.
2. A trasztuzumabbal szembeni allergiás reakciók anamnézisében, kivéve az 1/2. fokozatú infúziós reakciókat.
3. A tukatinibre adott allergiás reakciók anamnézisében.
4. Bármilyen szisztémás rákellenes terápia az első vizsgálati kezelést követő 14 nap alatt, beleértve a kísérleti szereket is.

5. Klinikailag jelentős kardiopulmonális betegség, beleértve a kezelést igénylő kamrai aritmiát

   • Nem kontrollált magas vérnyomás (mely tartósan fennálló szisztolés vérnyomás > 150 HGmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés mellett) vagy bármely anamnézisében tüneti CHF
6. Ismert HIV, Hep B/C vagy ismert krónikus májbetegség.
7. Ismert szívinfarktus vagy instabil angina az első vizsgálati kezelést megelőző utolsó 6 hónapban
8. Tabletták lenyelésének képtelensége vagy jelentős GI-betegség a vizsgáló véleménye szerint, ami kizárná a gyógyszer szájon át történő felszívódását.
9. Terhes, szoptat vagy terhességet tervez.

10. Központi idegrendszeri kizárás – Az agyi MRI szűrése alapján a betegek nem rendelkezhetnek a következők egyikével:

    A. Bármilyen 2,0 cm-nél nagyobb méretű, kezeletlen agyi elváltozás, kivéve, ha azt orvosi megfigyelővel megbeszélték, és jóváhagyták a felvételt.

    B. Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására > 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi összdózis mellett. Mindazonáltal a dexametazon (vagy azzal egyenértékű) krónikus, stabil dózisa ≤ 2 mg teljes napi adagot kapó betegek jogosultak lehetnek az orvosi megfigyelő megbeszélésére és jóváhagyására.

    C. Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi terápiát igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) egy anatómiai helyen lévő elváltozást, ahol a méret növekedése vagy a kezeléssel összefüggő esetleges ödéma kockázatot jelenthet a páciensre (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik helyi kezelésen esnek át a kontrasztagyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a központi idegrendszeri befogadási kritériumok alatt leírt kritériumok alapján.

    D. Ismert vagy feltételezett LMD a vizsgáló által dokumentált módon. E. A központi idegrendszerre irányított terápia ellenére rosszul kontrollált (>7 napos) generalizált vagy összetett parciális rohamai vannak, vagy agyi metasztázisok miatt manifeszt neurológiai progressziója van.

11. Erős CYP3A4 vagy CYP2C8 inhibitor alkalmazása ≤ 14 napon belül, vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8 induktor alkalmazása ≤ 5 napon belül az első vizsgálati kezelés előtt. A CYP3A4 vagy CYP2C8 induktorok és inhibitorok szintén tilosak egyidejű gyógyszerként a Tucatinib-kezelés megkezdését követő ≤14 napon belül. . Az érzékeny CYP3A szubsztrátok használatát két héttel a beiratkozás előtt és a vizsgálati kezelés alatt kerülni kell. A hivatkozásokat lásd a C, D, E függelékben. (Lásd a 7.6 pontot a további tiltott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekről)
12. Előzetes sugárkezelés a kezelés kezdetétől számított 7 napon belül.
13. Egyéb orvosi, szociális vagy pszichoszociális tényezők, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a biztonságot vagy a vizsgálati eljárások betartását.