Tucatinib s chemoterapií a trastuzumabem u pokročilého nadměrně exprimujícího Her-2-neu, dříve léčeného karcinomu prsu. (2019-101826)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >18, s metastatickým karcinomem prsu, dokumentován Her2+ pomocí FISH/Dual-ISH a/nebo IHC 3+ barvením, povoleno lokální stanovení Her2+
2. Progresivní onemocnění s anamnézou předchozí léčby metastatickým onemocněním trastuzumabem a kapecitabinem (pokud to zkoušející nepovažuje za netolerovatelné nebo nevhodné pro kapecitabin).
3. Předchozí léčba T-DM1 v jakémkoli prostředí, pokud to zkoušející nepovažuje za netolerovatelné nebo nevhodné pro T-DM1.
4. Cílové nebo necílové léze podle RECIST 1.1.
5. ECOG 0 nebo 1.
6. Podle názoru zkoušejícího očekávaná délka života >6 měsíců.
7. LVEF > 50 % podle ECHO nebo MUGA během 4 týdnů před první léčbou ve studii.
8. Clearance Cr > 50 ml/min podle institucionálních směrnic.

9. Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku do 14 dnů od první studijní léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu 30 dnů po poslední léčbě.

   Pro subjekty, které mohou zplodit děti:

   • Musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
   • Pokud je sexuálně aktivní s osobou ve fertilním věku způsobem, který by mohl vést k těhotenství, musí důsledně používat bariérovou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce studie podávání léků.
   • Pokud je sexuálně aktivní s osobou, která je těhotná nebo kojící, musí důsledně používat bariérovou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce podání studovaného léku.
10. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
11. Všechny toxicity související s předchozí terapií rakoviny musí vymizet na < stupeň 1, s následujícími výjimkami: alopecie, neuropatie, která se musí upravit na < stupeň 2; městnavé srdeční selhání, které v době výskytu muselo být < 1. stupně závažnosti a zcela vymizelo.

12. Přiměřená hematologická a jaterní funkce definovaná:

    • Hemoglobin > 9 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC)>1000 buněk/ul
    • Krevní destičky >100 000/ul
    • Celkový bilirubin < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), s výjimkou subjektů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin < 1,5 násobek ULN
    • Transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [AST/SGOT] a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)

13. Začlenění do CNS – Na základě screeningu kontrastní MRI mozku musí mít pacienti jednu z následujících možností:

    • Žádné známky mozkových metastáz
    • Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. U pacientů s neléčenými lézemi CNS > 2,0 cm na screeningové kontrastní MRI mozku je před zařazením vyžadována konzultace a schválení od lékaře.
    • Dříve léčené metastázy v mozku

A. Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny lokální terapií, mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou od předchozí lokální terapie CNS progredovat za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace k okamžitému přeléčení lokální terapií.

B. Pacienti léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na kontrastní MRI mozku provedené během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

i. Doba od WBRT je ≥ 21 dní před první dávkou léčby, doba od SRS je ≥ 7 dní před první dávkou léčby nebo doba od chirurgické resekce je ≥ 28 dní ii. Jsou přítomna další místa onemocnění hodnotitelná podle RECIST 1.1 C. Musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS, aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba vinorelbinem a gemcitabinem pro metastatické onemocnění.
2. Alergické reakce na trastuzumab v anamnéze s výjimkou reakcí na infuzi stupně 1/2.
3. Alergické reakce na tucatinib v anamnéze.
4. Jakákoli systémová protinádorová terapie < 14 dnů první studijní léčby, včetně jakýchkoli experimentálních látek.

5. Klinicky významné kardiopulmonální onemocnění včetně ventrikulární arytmie vyžadující léčbu

   • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 150 mmHG a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg při antihypertenzní léčbě) nebo jakákoliv anamnéza symptomatického CHF
6. Známá anamnéza HIV, Hep B/C nebo známé chronické onemocnění jater.
7. Známý infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris v posledních 6 měsících před první léčbou ve studii
8. Neschopnost spolknout pilulky nebo závažné GI onemocnění, podle názoru výzkumníka, které by bránilo perorální absorpci léku.
9. Jste těhotná, kojíte nebo těhotenství plánujete.

10. Vyloučení CNS – Na základě screeningu MRI mozku pacienti nesmí mít žádné z následujících:

    A. Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2,0 cm, pokud nejsou projednány s lékařským monitorem a není udělen souhlas s registrací.

    B. Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole symptomů mozkových metastáz v celkové denní dávce > 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Pacienti s chronickou stabilní dávkou ≤ 2 mg dexametazonu celkem denně (nebo ekvivalentu) však mohou být vhodní po projednání a schválení lékařem.

    C. Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale bez omezení) léze v anatomickém místě, kde může zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále vhodní pro studii na základě kritérií popsaných v kritériích pro zařazení do CNS.

    D. Známá nebo předpokládaná LMD, jak je zdokumentováno vyšetřovatelem. E. Má špatně kontrolované (> 7 dní) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS

11. Použití silného inhibitoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během ≤ 14 dnů nebo použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během ≤ 5 dnů před první léčbou ve studii. Induktory a inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C8 jsou také zakázány jako souběžná léčba během ≤ 14 dnů od zahájení léčby tucatinibem. . Dva týdny před zařazením do studie a během léčby je třeba se vyhnout použití citlivých substrátů CYP3A. Odkazy viz přílohy C, D, E. (Viz část 7.6 pro další zakázané souběžné léky)
12. Předcházející radiační terapie méně než 7 dní od zahájení léčby.
13. Další zdravotní, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost nebo dodržování postupů studie.