Tucatinib med kemoterapi och trastuzumab i avancerad Her-2-neu överuttryckande, tidigare behandlad bröstcancer. (2019-101826)

Inklusionskriterier:

1. Ålder >18, med metastaserad bröstcancer, dokumenterad Her2+ av FISH/Dual-ISH och/eller IHC 3+-färgning, lokal bestämning av Her2+ tillåten
2. Progressiv sjukdom med anamnes på tidigare behandling med trastuzumab och capecitabin för metastaserande sjukdom (såvida det inte bedöms som oacceptabla eller inte kvalificerat för capecitabin av utredaren).
3. Tidigare behandling med T-DM1 i vilken miljö som helst såvida den inte bedöms som oacceptabla eller inte kvalificerad för T-DM1 av utredaren.
4. Målskada eller icke-målskada per RECIST 1.1.
5. ECOG 0 eller 1.
6. Enligt utredarens uppfattning förväntad livslängd >6 månader.
7. LVEF > 50 % av ECHO eller MUGA inom 4 veckor före första studiebehandlingen.
8. Cr Clearance > 50 ml/min enligt institutionella riktlinjer.

9. Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder inom 14 dagar efter den första studiebehandlingen och måste gå med på att använda effektiv preventivmetod under 30 dagar efter sista behandlingen.

   För ämnen som kan få barn:

   • Måste samtycka till att inte donera spermier från och med tidpunkten för informerat samtycke och fortsätter under hela studieperioden och i minst 30 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
   • Om sexuellt aktiv med en person i fertil ålder på ett sätt som kan leda till graviditet, måste man konsekvent använda en barriärmetod för preventivmedel som börjar vid tidpunkten för informerat samtycke och fortsätter under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista studiedosen drogadministration.
   • Om sexuellt aktiv med en person som är gravid eller ammar, måste konsekvent använda en barriärmetod för preventivmedel som börjar vid tidpunkten för informerat samtycke och fortsätter under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
11. Alla toxiciteter relaterade till tidigare cancerterapier måste ha försvunnit till < grad 1, med följande undantag: alopeci, neuropati, som måste ha försvunnit till <grad 2; Kongestiv hjärtsvikt som måste ha varit <grad 1 i svårighetsgrad vid tidpunkten för uppkomsten och försvunnit helt.

12. Adekvat hematologisk och leverfunktion enligt definitionen av:

    • Hemoglobin >9g/dL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) >1000 celler/uL
    • Blodplättar >100 000/uL
    • Totalt bilirubin < 1,5 X övre normalgränsen (ULN), förutom för patienter med känd Gilberts sjukdom, som kan registreras om det konjugerade bilirubinet är < 1,5 X ULN
    • Transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [AST/SGOT] och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN om levermetastaser finns)

13. CNS-inkludering - Baserat på screening av kontrasthjärna-MR, måste patienter ha något av följande:

    • Inga tecken på hjärnmetastaser
    • Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. För patienter med obehandlade CNS-lesioner > 2,0 cm på screening-kontrast-MRT krävs diskussion med och godkännande från medicinsk monitor innan inskrivning
    • Tidigare behandlade hjärnmetastaser

A. Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandlingen eller kan ha utvecklats sedan tidigare lokal CNS-behandling, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning.

B. Patienter som behandlats med CNS lokal terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats på kontrasthjärna MRI utförd under screening för denna studie kan vara berättigade att registreras om alla följande kriterier är uppfyllda:

i. Tiden sedan WBRT är ≥ 21 dagar före första behandlingsdos, tiden sedan SRS är ≥ 7 dagar före första behandlingsdos, eller tiden sedan kirurgisk resektion är ≥ 28 dagar ii. Andra sjukdomsställen som kan bedömas av RECIST 1.1 finns C. Relevanta uppgifter om CNS-behandling måste finnas tillgängliga för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med vinorelbin och gemcitabin för metastaserande sjukdom.
2. Historik med allergiska reaktioner mot trastuzumab förutom grad 1/2 infusionsreaktioner.
3. Historik med allergiska reaktioner mot tucatinib.
4. All systemisk anti-cancerterapi <14 dagar efter första studiebehandlingen, inklusive eventuella experimentella medel.

5. Kliniskt signifikant kardiopulmonell sjukdom inklusive ventrikulär arytmi som kräver behandling

   • Okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 150 mmHG och/eller diastoliskt blodtryck >100 mm Hg på antihypertensiv medicin) eller någon historia av symtomatisk CHF
6. Känd historia av HIV, Hep B/C eller känd kronisk leversjukdom.
7. Känd MI eller instabil angina under de senaste 6 månaderna före första studiebehandlingen
8. Oförmåga att svälja piller eller betydande GI-sjukdom, enligt utredarens uppfattning som skulle förhindra oral absorption av medicinen.
9. Är gravid, ammar eller planerar graviditet.

10. CNS-uteslutning - Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

    A. Eventuella obehandlade hjärnskador > 2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuteras med medicinsk monitor och godkännande för inskrivning ges.

    B. Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande). Patienter som får en kronisk stabil dos på ≤ 2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av den medicinska monitorn.

    C. Alla hjärnskador som anses kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. skador på hjärnstammen). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärna-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under CNS-inklusionskriterier.

    D. Känd eller misstänkt LMD som dokumenterats av utredaren. E. Har dåligt kontrollerade (> 7 dagar) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller uppenbar neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi

11. Användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-hämmare inom ≤14 dagar, eller användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom ≤5 dagar före den första studiebehandlingen. CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare och -hämmare är också förbjudna som samtidig medicinering inom ≤14 dagar efter påbörjad behandling med Tucatinib. . Användning av känsliga CYP3A-substrat bör undvikas två veckor före inskrivning och under studiebehandling. Se bilagorna C, D, E för referenser. (Se avsnitt 7.6 för ytterligare förbjudna samtidiga läkemedel)
12. Tidigare strålbehandling mindre än 7 dagar efter behandlingsstart.
13. Andra medicinska, sociala eller psykosociala faktorer som, enligt utredarens åsikt, kan påverka säkerheten eller efterlevnaden av studieprocedurer.