INE963 在健康参与者中的安全性、耐受性和药代动力学研究

纳入标准：

1. 在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意。
2. 年龄在 18 至 55 岁之间的健康男性和女性参与者，根据既往病史、体格检查、生命体征、心电图和筛查时的实验室检查确定身体健康。

3. 在筛选和基线时，将在仰卧位评估生命体征（收缩压和舒张压以及脉率） 仰卧位生命体征应在以下范围内：

   • 口腔温度在 35.0 - 37.5 °C 之间
   • 收缩压，90 - 140 毫米汞柱
   • 舒张压，50 - 90 毫米汞柱
   • 脉率，40 - 90 bpm 如果生命体征超出这些范围，调查员可能会获得最多 2 个额外的读数，以便总共进行最多 3 次连续评估。 至少最后一次读数必须在上面提供的范围内，参与者才有资格。
4. 参与者必须在筛选和基线时体重至少 50 公斤才能参与研究，并且体重指数 (BMI) 必须在 18.0 - 32.0 公斤/平方米的范围内。 BMI = 体重 (kg) / [身高 (m)]2
5. 能与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。

排除标准

1. 对任何研究治疗或赋形剂或类似化学类别的药物过敏史
2. 在初始给药前两 (2) 周内未解决的重大疾病。
3. 最近（在筛选的最后三年内）和/或自主神经功能障碍的复发史（例如，反复发作的昏厥、心悸等）。
4. 最近（在筛选的最后三年内）和/或急性或慢性支气管痉挛性疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺病，治疗或未治疗）的复发史。
5. 已知病史或目前有临床意义的心律失常。
6. 已知家族史或已知存在长 QT 综合征。

7. 具有临床意义的 ECG 异常病史，或筛选和/或基线时出现以下任何 ECG 异常：

   • PR > 220 毫秒
   • QRS 波群 > 120 毫秒
   • RR >1.5 秒
   • QTcF > 450 毫秒（男性）
   • QTcF > 460 毫秒（女性）
8. 免疫缺陷病史，包括 HIV 检测结果呈阳性。
9. 慢性感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 HBV 表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性，参与者将被排除在外。 HCV 抗体检测呈阳性的参与者应测量 HCV RNA 水平。 应排除具有阳性（可检测）HCV RNA 的参与者。
10. 在过去 5 年的筛查中，无论是否有局部复发或转移的证据，任何器官系统的恶性病史（局部皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外），治疗或未治疗。
11. 初次给药前八周内献血或失血 450 mL 或更多，或根据当地法规要求更长时间。
12. 首次给药前 8 周内捐献血浆（> 450 mL）。
13. 在筛选和/或基线时超出正常范围的任何具有临床意义的血液学参数。 应排除中性粒细胞 <1.5 x 109/L 的参与者。

14. 任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能危及参加研究的参与者的手术或医疗状况。 研究者应在筛选或基线时考虑参与者的病史和/或以下任何一项的临床或实验室证据来做出此决定：

    • 炎症性肠病、消化性溃疡、胃肠道包括直肠出血；
    • 胃肠道大手术，如胃切除术、胃肠造口术或肠切除术；
    • 胰腺损伤或胰腺炎；
    • 肝功能检查异常（定义见下文）表明存在肝病或肝损伤。 将测试 ALT (SGPT)、AST (SGOT)、GGT、碱性磷酸酶和血清胆红素。
    • ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶或血清胆红素的任何单一参数不得超过正常上限（ULN）
    • 临床上显着异常的肌酐或 BUN 和/或尿素值或尿液成分异常（例如 白蛋白尿）。
    • 筛选时有尿路梗阻或排尿困难的证据。
15. 在初次给药前 4 周内使用任何处方药、草药补充剂、大麻/大麻的规定药用，和/或在初次给药前两周内使用非处方 (OTC) 药物、膳食补充剂（包括维生素）加药。 如果需要，（即偶然和有限的需要）扑热息痛/对乙酰氨基酚是可以接受的，但必须记录在 CRF 的伴随药物/重要非药物疗法页面中。
16. 吸烟者（筛选前 1 周使用烟草/尼古丁产品）。 将在筛选期间和所有参与者的每个基线测量尿液可替宁水平。 吸烟者将被定义为任何报告烟草使用和/或尿可替宁≥ 200 ng/mL 的参与者。
17. 给药前 12 个月内有药物滥用或不健康饮酒史#，或筛选期间和基线时进行的实验室化验表明存在此类滥用的证据。 #Unhealthy alcohol use 被定义为有酒精滥用/滥用的历史，或当前酒精滥用/滥用，定义为“男性 >21 个单位，女性 >14 个单位在同一周内。”
18. 服药前 4 周内有消遣性大麻使用史，或筛选和基线期间进行的实验室化验表明有此类使用的证据。 即使大麻的使用在该场所所在的地方合法化，此排除标准也适用。 大麻的任何处方药用途均应根据上述处方药使用标准进行处理。
19. 孕妇或哺乳期妇女。
20. 性活跃的男性在服用研究药物期间和 5 个半衰期或停止研究药物后 14 天（以较长者为准）在性交期间不愿使用安全套。 所有性活跃的男性参与者都需要使用安全套，以防止他们成为孩子的父亲，并防止在 5 个半衰期或最后一次给药后 14 天（以较长者为准）内通过精液将研究药物输送给他们的伴侣。 此外，男性参与者不应在上述指定的时间段内捐献精子。 此外，男性参与者的女性伴侣也应采取有效的避孕方法。
21. 具有生育潜力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或在筛查前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或全子宫切除术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态已通过后续激素水平评估确认，如果她被认为没有生育能力。 请参阅第 8.6.6 节怀孕和生育力评估。
22. 在入组时或在本研究中首次给药后 90 天内，或入组后 5 个半衰期内，或直到预期的 PD 效应恢复到基线之前，使用其他研究药物，以较长者为准；如果当地法规要求，或更长的时间。
23. 根据代表的调查员在筛选时的评估，没有适合多次静脉穿刺插管的静脉的参与者
24. 食物影响队列的参与者：胆囊切除术或胆结石的历史
25. 根据研究者的判断，存在或需要治疗的临床显着过敏史。 花粉热是允许的，除非它是活跃的。
26. 活动性感染的证据，包括 COVID-19
27. 是其他参与者的直系亲属的参与者
28. 以前参加过本研究的另一个队列的参与者
29. 已知或当前的血红蛋白病病史，包括镰状细胞病
30. 在首次给药前 14 天内摄入葡萄柚或葡萄柚汁。 在最后一次服药后 7 天之前，不允许使用葡萄柚或葡萄柚汁